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吡喹酮抗血吸虫作用机制的研究进展
病虫害的化疗包括三个相互作用环节:药物与主要症状、药物与昆虫、主要症状与昆虫。药物与宿主的相互作用主要涉及宿主的毒性反应、药物对宿主免疫系统的影响和药物在宿主体内的过程,即药代动力学和代谢物的生成;药物对虫的作用主要是药物对虫的生理、生化代谢的影响和虫组织、形态的损害,以及虫在药物作用过程中释放的物质对药物毒性的影响等;宿主与虫的相互作用则涵盖宿主的免疫反应对虫的作用,及虫在消亡过程中对宿主的影响等。这3个环节既有各自的作用特征,又是相互关联的复杂过程。因此,在探讨药物抗虫的作用机制时,除了解药物对虫的直接作用特征外,在药物作用下宿主对虫的后续作用也是不可忽视的一个方面。特别是寄生在宿主组织和血管内的寄生虫,其受到药物作用后的消亡有赖于宿主的免疫反应,即在药物的杀虫机制中需要宿主免疫机制的参与。作者曾归纳了吡喹酮对血吸虫的直接作用,本文对可能影响吡喹酮杀灭血吸虫的作用的一些宿主因素进行综述。
1主唾液的水平、感染程度与治疗效果之间的关系
1.1日本血吸虫
1.1.1不同感染度对疗效的影响
兔于感染血吸虫尾蚴3~10周内的不同时间,给予1次口服吡喹酮40mg/kg治疗,疗效差别很大,即感染3周组的减虫率仅为14.3%,感染4周组的增至46.1%,感染8及10周组的则分别增至84.2%和87.6%。用环卵沉淀试验(COPT)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、间接血凝试验(IHA)和胶乳凝集试验(LA)测定感染兔的体液免疫水平时,观察到感染后3周,除个别兔的COPT为弱阳性外,其余3种方法测定血清的抗体均为阴性;感染后4周,受检兔的IHA和LA皆为阳性,但血清滴度低,用ELISA和COPT测定,部分或大部分兔为阳性;感染后5~6周,用4种方法测定宿主的血清抗体均为阳性,抗体含量亦逐渐增加;感染后7周,各组兔用COPT测得的环沉率为9.0%~13.8%,ELISA和IHA阳性反应的血清滴度明显增加;用LA检测,血清抗体滴度在感染后7周最高,为1︰1280,感染10周后则降至1︰40~1︰60。细胞免疫水平测定结果表明,上述兔于感染后3~7周,其外周血淋巴细胞对日本血吸虫卵抗原(SEA)的刺激指数与未感染兔的相仿;感染8~10周后则较感染前有所增加。上述结果表明,同一批感染兔于感染后的不同时间用相同剂量的吡喹酮治疗时,疗效皆与宿主特异性抗体的有无和抗体水平的增长相一致,与细胞免疫水平则无平行关系。吡喹酮的疗效随宿主感染时间的延长而增加的现象亦见于小鼠,即小鼠于感染血吸虫尾蚴后4、5和6周,1次口服吡喹酮300mg/kg,减虫率分别为46.2%、65.4%和93.8%。此外,体内、体外试验证明,吡喹酮可明显损害第21天童虫的皮层,但减虫率低。若先用血吸虫成虫匀浆免疫兔,然后用血吸虫尾蚴攻击感染,待感染3周后抗体滴度明显升高时用吡喹酮治疗,或在同一兔体内同时感染有第21天童虫和虫龄为10周的成虫,亦用吡喹酮治疗,皆可明显增强药物对第21天童虫的杀灭作用,提示吡喹酮杀灭第21天童虫,除损害虫的皮层外,尚依赖于宿主特异性抗体的存在。小鼠与兔于感染血吸虫尾蚴3周时未能查见特异性抗体,可能是吡喹酮对第21天童虫疗效差的原因。研究表明,感染血吸虫尾蚴达5周的小鼠1次口服吡喹酮150mg/kg的减虫率为53.2%,显著高于吡喹酮伍用免疫抑制剂去氢考的松的35.6%,但显著低于其与中药(由黄芪和枸杞子等配制)免疫增强剂伍用的69.2%,且用吡喹酮治疗前,3组的血清抗成虫抗原的抗体水平亦以吡喹酮伍用去氢考的松的明显为低,而吡喹酮伍用中药免疫增强剂的则明显高于单用吡喹酮组和吡喹酮伍用去氢考的松组,提示吡喹酮抗日本血吸虫的作用具有免疫依赖性。
在进一步探讨不同感染度对吡喹酮疗效的影响时,观察到小鼠于感染25、50和100条血吸虫尾蚴后第33天,1次口服喹酮400mg/kg后,减虫率分别为62%、68%和74%,即以感染度较重的为高。感染25条或75条血吸虫尾蚴4、5、6或7周的小鼠,1次口服吡喹酮300mg/kg治疗时,疗效亦随感染时间的延长而增加,但不同感染度之间的疗效则相仿。感染25条血吸虫尾蚴的各组小鼠用COPT和LA检测时,环沉率由4周组的25%增至6~7周组的41%~42%,而LA的血清抗体滴度亦由4和5周组的1︰160~1︰130增至6和7周组的1︰1280~1︰2560和1︰160~1︰5120。兔于感染血吸虫尾蚴50、200和500条后4周,1次口服吡喹酮40mg/kg的减虫率分别为48%、52%和59%;感染后8周用相同剂量的吡喹酮治疗,疗效明显增加,减虫率分别为88%、92%和97%,亦均以感染度较重的为高。兔于感染50、200和500条血吸虫尾蚴后4周检测COPT、LA和IHA时,大部分
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