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遗传性白质脑病

遗传性白质脑病（geneticleukoencephalopathy）又称脑白质营养不良（leukodystrophy），是指一组主要累及中枢神经系统白质的进展性遗传性疾病。其基本特点为中枢白质的髓鞘发育异常或弥漫性变性。虽然我们可以人为地将遗传性脑疾病按照主要受累区域分为灰质脑病和白质脑病，但是事实上这种划分只是为了临床容易应用，并不意味着神经系统病变会这么简单、这样泾渭分明。由于很多所谓原发性脑白质营养不良也累及神经系统的非白质（非髓鞘）区域，所以目前多倾向于用更加宽泛的遗传性白质脑病代替脑白质营养不良作为疾病名称。本组疾病可以由很多不同机制导致，虽然存在着很多共性的地方，但是其临床表现仍有各自不同的特征，而且很多其他的儿童时期神经系统遗传病也可以有中枢白质受累。因此，遗传性白质脑病的准确临床诊断常存在很多困难。

所有神经系统遗传病导致的脑白质病变具有一些共性的地方。例如智力运动发育迟滞或倒退、视听损害（长传导束受累）、运动障碍、锥体束征阳性等。但是，这些疾病也存在很多不同点。总的来说，遗传性白质脑病主要或者仅累及中枢神经系统白质，灰质核团较少受累或者不是主要受累区域，神经系统以外的其他脏器大多数没有损害，也无生化代谢障碍。而其他伴有脑白质受累的神经遗传病，根据其不同的遗传缺陷，多数合并脑白质以外的其他神经系统部位或者神经系统以外的其他脏器损害表现。以下将就几种常见的遗传性白质脑病分别进行阐述。

一、X连锁肾上腺脑白质营养不良

X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linkedadrenoleukodystrophy，X-ALD）是一种罕见的X连锁遗传的白质脑病，其患病率约为1/17000。本病致病基因为?ABCD1?（位于Xq28），编码蛋白ALDP，该蛋白是一种过氧化物酶体膜蛋白，属于ATP1转运体超家族（ATP-bindingcassettetransportersuperfamily）。ALDP负责转运极长链脂肪酰辅酶A（VLCFacyl-CoA）进入过氧化物酶体进行β氧化，其缺陷导致极长链脂肪酸（verylongchainfattyacid，VLCFA）的β氧化障碍，从而聚集于各种组织及血浆中，包括脑组织、肾上腺皮质等，改变其细胞膜脂质成分的组成从而影响胞膜结构和功能，并可诱发脑内免疫炎症反应，导致发病。本病临床表现非常多样，包括儿童脑型、青少年脑型、肾上腺脊髓神经病型、成年脑型、橄榄-脑桥-小脑型、单纯Addison病以及无症状型。

X-ALD的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征及遗传家族史。

2.查体时重点关注神经系统体征，如锥体束征阳性，视力、听力下降，以及疾病特征性的体征，如皮肤（尤其阴囊部）颜色较深。

3.对疑诊患者进行头颅磁共振检查，确定X-ALD的临床诊断。

4.对于临床诊断X-ALD患者，进行分子遗传检测，遗传咨询。

5.对分子诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断。

临床关键点

1.视听功能障碍、智力运动发育倒退、皮肤颜色深是X-ALD的特征性临床表现。

2.X-ALD的临床诊断须进行头颅磁共振检测。

3.基因检测是确诊的重要手段。

4.该病为X染色体隐性遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

5.无有效的治疗方法，主要是对症治疗；存在肾上腺皮质功能不全，可以补充肾上腺皮质激素。

6.产前诊断是唯一有效的预防途径，明确基因诊断是进行准确产前诊断的前提。

临床病例

患儿，男，8岁，主因“进行性智力运动倒退伴视听障碍1年”就诊。初步病史采集如下：

患儿7岁时逐渐出现学习成绩下降，注意力不集中，半年后逐渐出现视力、听力下降，走路时步态异常。病程中无惊厥发作、无尿便障碍。第1胎第1产，足月剖宫产，围生期无异常。父母非近亲婚配，胞妹2岁，均身体健康，其舅舅幼时也有类似表现，最终出现四肢痉挛性瘫痪，植物人状态，10岁死亡，家族中其他成员无类似疾病（图5-30）。查体：头围52cm，皮肤偏黑，心肺腹（-）。四肢肌力5级，双上肢肌张力基本正常，双下肢肌张力偏高，肌容积正常，深浅感觉存在，双膝腱反射亢进，双踝阵挛（+），双Babinski征（+）。头颅MRI：后头部为主的对称性白质病变，累及胼胝体压部、顶枕叶侧脑室后角周围白质、脑干锥体束以及内囊，呈长T?1?、长T?2?、FLAIR高信号。尿17-羟类固醇和17-酮类固醇轻度下降，血ACTH升高；血浆VLCFA水平：C26∶0，C26∶0/C22∶0以及C24∶0/C22∶0均明显高于正常。

【问题1】根据上述门诊资料，患儿最可能的诊断是什么？

思路1?：临床诊断依据：

（1）定位：①大脑白质：患儿表现为认知倒退、视听障碍及运动倒退，符合白质脑病常见临床症状；体征方面有肌张力升高，病理征（+）；头颅M