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性发育异常

性发育异常（disordersofsexdevelopment，DSD）是性别决定和性分化异常的一组疾病，表现为遗传性别、性腺性别和表型性别的异常及不一致性。DSD表型具有显著差异性及高度遗传异质性。性发育异常分为三类：性染色体异常DSD（主要与性染色体核型异常有关）、46，XYDSD（主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、利用障碍有关）和46，XXDSD（主要与?SRY?基因易位、雄激素过量有关）三大类。对于已经明确病因和明确预后的DSD患者，建议可在指南的指导下与患者及家庭共同决定医学处理的方法，并宣教既往、当前医学处理概况和将来的可能发展趋势，如各型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。对于不能明确诊断的疾病，预后是不确定的。目前暂时没有早期治疗优于晚期治疗的证据。因为该类疾病具有明显的异质性，不可能做到一概而论。个体化、量身定做的治疗策略才是最优化的选择。

一、雄激素不敏感综合征

雄激素不敏感综合征（androgeninsensitivitysyndrome，AIS）［OMIM300068］是一种X连锁隐性遗传病。是由于雄激素受体（androgenreceptor，?AR?）基因突变致AR结构和功能异常，造成男性性发育有关的靶组织对雄激素不敏感，从而使雄激素的正常生物学效应全部或部分丧失，引起男性假两性畸形。有报道称新生男婴AIS的发生率为1/60000～1/20000。目前已经报道了600多个突变位点，国内近年来也有过报道。根据患者不同程度的临床表现可分为完全性（CAIS）、部分性（PAIS）及轻度（MAIS）雄激素不敏感综合征。人的?AR?基因（NM_000044.3）位于Xq11-12，全长90kb，含8个外显子和7个内含子，编码919个氨基酸。

雄激素不敏感综合征的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征（包括出生时外阴表型）及遗传家族史（包括家族中有无性发育不良、尿道下裂、女性不孕的家族史等）。

2.查体时重点关注生殖系统查体，包括乳房发育、阴茎/阴蒂发育情况、阴毛、有无阴道、睾丸部位、能否触及。

3.对疑诊患者需进行染色体核型分析及盆腔/睾丸B超检查，了解内生殖器情况。行性激素检测，尤其是睾酮/双氢睾酮的比值检测基本除外5α-还原酶缺陷。

4.告知雄激素不敏感综合征的遗传病理及分子诊断流程，知情同意后进行分子遗传检测，进一步证实。

5.向患者解释检测结果、遗传咨询。

6.对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

7.根据患者病情、患者及家长意愿选择性别，制订治疗方案。

临床关键点

1.腹股沟区或阴唇处触及包块是CAIS最常见的主诉。

2.AIS的临床诊断须进行染色体核型分析，睾丸、子宫及附件超声，睾酮/双氢睾酮等检测。

3.基因检测是确诊的重要手段。

4.疾病遗传病理是制订遗传检测流程的基础。

5.该病为X连锁隐性遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

6.无有效的治疗方法，根据病情及患儿及家长的选择决定性别及治疗方案。

7.产前诊断是唯一有效的预防途径，明确遗传诊断是进行准确产前诊断的前提。

临床病例

患儿，女，4岁，洗澡时发现双侧阴唇处包块就诊。初步病史采集如下：

患儿出生外阴呈女性，按女性抚养，性格、穿衣喜好均倾向女孩。洗澡时无意中触及双侧阴唇处包块，遂就诊。查体：匀称、面肢无畸形。女童外阴，阴毛TannerI期。无阴蒂肥大，阴道尿道口可见。双侧大阴唇内各触及1枚包块，大小约1ml。辅助检查：腹腔内无子宫及附件，双侧大阴唇处可探及睾丸组织；性激素水平呈青春期前水平，HCG激发试验后睾酮272.2ng/dl9.4nmol/L；染色体核型为46，XY；?SRY?基因阳性。家系调查患者父母表型正常，否认近亲婚配。家族史：患儿姐姐17岁，原发性闭经。患儿有一姨表姐，26岁，原发性闭经，未婚。

【问题1】根据上述门诊资料，患儿最可能的诊断是什么？

思路1?：根据患儿为4岁女童，无意中发现双侧阴唇内包块，染色体核型为46，XY，B超示未见子宫及附件，但可探及睾丸组织，提示社会性别与生殖器性别及染色体性别不符。根据2006年美国儿科学会推荐的性发育异常疾患分类标准，考虑诊断为46，XYDSD。

思路2?：46，XY是一个大的分类，其中有几种疾病均可导致本例先证者的临床表型，如AIS、5α-还原酶缺陷、完全性睾丸发育不良（Swyersyndrome）、LH受体突变、药物及环境因素等，根据上述门诊资料，并不能对患儿进行明确诊断，需要进一步检查。DSD诊疗较复杂，相同疾病临床表现可能不同，如AIS即可分为3型。

知识点

临床分类

根据雄激素的抵抗程度及女性化程度，该综合征可分为以下3类：

1.完全性雄激素不敏感症（CAIS）此类患者出生时表现为