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铜代谢和铜死亡与非酒精性脂肪性肝病的研究进展完整版

???铜是脂质代谢、线粒体功能、铁代谢和抗氧化防御等多种细胞生命过程所必需的一种微量元素。机体严格调控铜的摄取、储存和利用，从而维持铜含量的相对稳定，即铜稳态。而铜稳态的失调与多种疾病的发生、发展关系密切。铜死亡是一种由铜过度累积引发的细胞调控性死亡方式，是近年来的研究热点。非酒精性脂肪性肝病的发生和发展机制复杂，目前尚不完全清楚。肝脏内铜的缺乏与包括脂质代谢在内的各种代谢过程改变有关。已有研究报道，铜稳态失调与非酒精性脂肪性肝病的发生、发展密切相关，且铜代谢相关基因在该疾病的预测和治疗方面也有重要作用。然而，铜死亡在非酒精性脂肪性肝病中仅有生物信息学相关研究。本文就铜代谢和铜死亡在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展进行综述。

长期以来，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)在中国的发病率较高，尤其是近20年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，NAFLD的发病率呈逐年上升的趋势，已成为中国较为常见的肝脏疾病之一。NAFLD分为非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliver，NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)，前者表现为单纯的肝细胞脂肪变性；而后者则是NAFLD病情进展的关键阶段，主要的病理特征表现为肝细胞内脂质过度堆积，肝细胞膨胀、炎症和纤维化。随着研究的逐渐深入，学者们发现铜稳态与NAFLD发病密切相关，但具体机制仍未阐明。不同于铁死亡、焦亡和坏死，铜死亡(cuproptosis)作为一种新发现的细胞死亡方式，本质是铜离子诱导的线粒体脂酰化蛋白过度积累和铁硫簇蛋白降解?[1]。研究表明，铜死亡可能对NAFLD的发生、发展有重要作用，铜死亡相关基因对NAFLD的预测和治疗也有着重要意义。

一、铜元素在人体内的代谢

铜元素是人体必需微量元素之一，在体内主要以铜离子(Cu2＋)和亚铜离子(Cu＋)的形式参与脂质代谢、线粒体呼吸、铁代谢等基本的生命活动。在人体内，Cu2＋首先被金属还原酶还原，以Cu＋的形式被吸收，又通过人体铜转运蛋白1(humancoppertransporter1，hCTR1)进入十二指肠细胞。在十二指肠细胞内被吸收的铜离子通过抗氧化剂1铜伴侣蛋白(antioxidant1copperchaperone)转运到高尔基体上的铜离子转运ATP酶α(ATPasecoppertransportingalpha，ATP7A)中，后经细胞基底外膜释放到血液中，再通过门静脉被转运到肝脏，在肝细胞中被整合在铜依赖性亚铁氧化酶铜蓝蛋白中，又被铜离子转运ATP酶β(ATPasecoppertransportingbeta，ATP7B)转运进入血液，最后被脑、肾、心脏、结缔组织和胰腺所吸收。此外，铜离子还会被其他铜转运伴侣蛋白转运至线粒体及铜锌超氧化物歧化酶1中，发挥线粒体呼吸、抗氧化防御等作用。肝脏是体内铜的代谢中枢，并对体细胞的铜稳态起着调节作用，若肝脏中铜离子浓度高于正常浓度，则ATP7B发生重定位，从而将多余的铜泵入胆汁，进而排出体外。

二、铜代谢与NAFLD

1．肝内铜水平与NAFLD：

研究发现NAFLD与肝内铜水平降低相关?[2]。在Aigner等?[3]的研究中，低铜饮食组的大鼠发生肝脂肪变性，肝脂肪变性程度与肝内铜水平呈负相关，并且低铜饮食会导致胰岛素抵抗。此外，虽然肝内铜水平与NAFLD的组织学进展无关，但是NASH的肝内铜水平比NAFL患者更低，这说明肝内铜水平的降低可能促进了NAFLD病情的进展?[4]。目前，关于NAFLD肝内铜蓝蛋白水平的研究较少，但一项研究结果显示，与健康志愿者相比，NAFLD患者的肝铜蓝蛋白水平显著升高；而与NAFL患者相比，NASH患者的肝铜蓝蛋白水平更高；并且在高脂肪、蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的NASH小鼠模型中，小鼠肝铜蓝蛋白及血清铜蓝蛋白水平均明显升高，这说明肝铜蓝蛋白水平与NASH病情进展相关?[5]。但目前肝内铜水平降低参与NAFLD发生、发展的相关机制尚未完全阐明，仍需要进一步研究。

2．血清铜水平与NAFLD：

多项研究在NAFLD患者中观察到血清铜或血清铜蓝蛋白水平降低?[6,7]，且在其中一项研究中，男性NAFLD患者血清铜水平的降低程度与NAFLD病情进展呈正相关?[7]。其机制可能是低水平血清铜影响多种参与氧化还原反应的酶活性，从而导致活性氧水平的升高及脂质相关氧化损伤的发生?[8]。然而，也有研究并未在NAFLD患者中观察到血清铜或血清铜蓝蛋白水平降低?[2,9]。因此，目前科学界对于