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Neddylation类泛素化修饰在血管/淋巴管

发育中的作用研究

浙江大学医学院病理学与病理生理学

硕士研究生郑天宇

导师程洪强副教授

中文摘要

心血管系统是胚胎发育过程中最早发育成熟的系统，其发育成熟是一个复杂

而有序、受到精细调控的过程。在细胞迁移、增殖、极性、分化等方面协调控制

内皮细胞对成熟血管网络的形成不可或缺。在胚胎发育过程中，静脉内皮细胞分

化为淋巴管内皮细胞，继而经过一系列步骤形成成熟的淋巴管。内皮细胞功能受

损会导致胚胎发育缺陷甚至死亡，而内皮细胞调控脉管发育的过程及分子机制仍

有许多未知有待深入研究。血管重构是是冠心病、动脉粥样硬化、肺动脉高压等

血管增生性疾病的共同病理学基础，是内皮细胞在受到外界损伤刺激的作用下，

诱导血管平滑肌发生不可控增殖的过程。因此深入研究内皮细胞的调控机制对理

解胚胎脉管发育过程以及心血管疾病的防治具有重要意义。

Neddylation类泛素化修饰是近年来发现的新型蛋白质翻译后修饰形式，与泛

素化修饰过程类似，通过Neddylation激活酶E1（NAE）、结合酶E2（包括UBE2M

和UBE2F，有研究表明UBE2M介导了大部分底物的Neddylation修饰）和一系列

底物特异性连接酶E3将类泛素小分子蛋白NEDD8结合到靶蛋白上，从而影响其

结构或功能，参与调节广泛的生化过程，如信号传导、细胞周期、免疫识别等。

近年来有研究揭示Neddylation在胚胎发育过程中具有重要的生理病理学意义，此

外，诸多体外实验验证了Neddylation在调控内皮细胞的功能方面发挥重要作用。

然而，在胚胎脉管发育过程中Neddylation起到什么样的作用仍不得而知。

分析GEO公共数据库发现，来源于血管增生性疾病的样本均显示UBE2M表

达升高，提示Neddylation在血管增生性疾病中的重要性。利用小鼠颈动脉结扎模

拟血管重构模型，发现UBE2M在损伤后的颈动脉中表达上调。Cadherin5（Cdh5）

是内皮细胞的主要标志物之一，Cdh5-Cre被广泛应用于内皮细胞的功能研究，于

是我们利用Cdh5-Cre构建了内皮条件性敲除UBE2M的小鼠品系，研究UBE2M

在脉管发育中的作用。结果显示内皮条件性缺失UBE2M导致胚胎致死同时伴随皮

下水肿，这表明Neddylation在胚胎发育过程中起到关键作用。经HE常规染色观

察到内皮缺失UBE2M并不影响胚胎血管的正常结构。鉴于水肿多与淋巴管发育障

碍密切相关，于是我们探究了UBE2M在淋巴管发育过程的作用，发现内皮UBE2M

的缺失影响了淋巴管的正常结构，淋巴囊扩张，同时发现了淋巴囊内出现了血细

胞，这表明Neddylation参与了淋巴管的发育过程。综上所述，我们的研究提示

NeddylationE2结合酶UBE2M在血管增生性疾病以及调控胚胎淋巴管发育过程中

发挥重要作用。

关键词：血管发育；内皮细胞；Neddylation；UBE2M；淋巴管发育

TheroleofNeddylationintheblood

andlymphaticvasculaturedevelopment

ZhejiangUniversitySchoolofMedicine,DepartmentofPathologyand

Pathophysiology

M.S.CandidateTianyuZheng

SupervisorProf.HongqiangCheng