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浙江大学博士学位论文中文摘要

PKM1在左心室压力负荷升高所致的病理性心室

重构和心力衰竭中的作用及机制研究

中文摘要

心衰（心力衰竭）作为一种严重挑战人类健康的慢性疾病，其发病率在全球

范围内仍在逐年上升，且致死率依然居高不下，而这也为人类社会带来了严重的

医疗和经济负担。因此，在未来很长一段时间内心衰仍会是一项全球性公共卫生

难题。心衰是指由于各种病因所致的心室收缩和（或）舒张功能障碍进而引起心

脏射血无法满足机体正常生理功能所需而导致的一种临床综合征。尽管目前人们

对于心衰的认识相比过往已经有了很大提升，也研发出了部分新的治疗药物，然

而心衰的总体治疗效果仍旧收效甚微。因此，进一步阐明心衰的发病机制并寻找

有效的治疗靶点迫在眉睫。

病理性心室重构是心衰的主要病理特征之一，它主要包括结构性重构，代谢

性重构，电生理重构等多个方面，其中又以代谢性重构发生最早。心室代谢性重

构是指：在左心室压力负荷增加等致病因素的作用下，心肌对营养物质的摄取和

代谢发生了改变，其主要特征之一便是糖酵解增强，葡萄糖的利用增加，同时脂

肪酸的利用保持不变或降低。虽然当下越来越多的研究提示心脏代谢性重构可能

与心衰的发生有着重要联系，但是目前研究对于糖酵解在心衰发病的病理生理过

程中的调控作用仍知之甚少。因此，深入探索和阐明糖酵解在心衰发生发展过程

中的调控作用及机制，为寻找治疗心衰的潜在靶点提供了可能。

PKM1是糖酵解最后一步催化反应的限速酶，它催化磷酸烯醇丙酮酸生成

ATP和丙酮酸。后者既可以在胞质中被乳酸脱氢酶还原生成乳酸也可以进入线粒

体进行氧化磷酸化供能，是偶联糖酵解和葡萄糖氧化磷酸化的重要中间产物。由

此可见，PKM1对调控糖酵解和葡萄糖氧化磷酸化供能都至关重要。

II

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本研究旨在探究PKM1在压力超负荷所致的病理性左室重构和心力衰竭中的

调控作用和可能的机理。首先我们运用TAC（主动脉弓缩窄）手术诱导野生型

C57BL/6小鼠发生压力负荷升高所致的心力衰竭，并对相应的组织样本进行代谢

组学检测。我们分析发现Warburg效应和糖酵解是变化最大的两条代谢通路。同

时我们对小鼠心衰组织中PKM1的表达和酶学活性进行检测，发现PKM1的表达

水平和酶学活性在心衰组织中明显降低。随后通过在PKM1心肌特异性敲除小鼠

中建立TAC模型，我们发现PKM1基因的缺失会显著恶化TAC术后小鼠的心功

能，导致该基因敲除小鼠在术后短期内发生心衰。接着我们运用离体心脏灌流核

磁共振同位素示踪等试验发现，在主动脉弓缩窄术后PKM1敲除小鼠的心脏对葡

萄糖，丙酮酸和乳酸等代谢底物的利用显著降低，同时伴有线粒体呼吸电子传递

链相关蛋白表达下降和心肌耗氧量明显降低。因此我们认为：由压力后负荷增加

引起的病理性心室重构和心力衰竭可能与心肌细胞PKM1表达水平和酶学活性下

降所致的心肌葡萄糖代谢障碍有关，PKM1可能是一个潜在的心衰治疗靶点。