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阵发性睡眠性血红蛋白尿症

（ParoxysmalNocturnalHemoglobinuria，PNH）是一种罕见的获得性造血干细胞克隆性疾病，以补体介导的血管内溶血、骨髓造血功能异常及血栓形成倾向为主要特征。其临床表现复杂多样，易与其他溶血性疾病或骨髓衰竭性疾病混淆，早期识别和规范治疗对改善预后至关重要。

一、病因与发病机制

PNH的核心病理基础是造血干细胞X染色体上PIGA（PhosphatidylinositolGlycanClassA）基因发生体细胞突变，导致糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚连蛋白的生物合成障碍。GPI锚连蛋白是一类通过GPI锚定在细胞膜表面的蛋白质，其中与PNH密切相关的包括补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）和CD59（膜攻击复合物抑制因子）。正常情况下，CD55可抑制补体C3转化酶的形成，CD59则能阻止补体终末复合物C5b-9（膜攻击复合物）的组装，两者共同保护宿主细胞免受补体系统的攻击。

当PIGA基因突变发生后，突变克隆来源的造血干细胞分化产生的红细胞、粒细胞、血小板等均缺乏GPI锚连蛋白。其中，红细胞因缺乏CD55和CD59，对补体激活异常敏感。补体系统通过经典途径、旁路途径或凝集素途径激活后，未被抑制的C5b-9可插入红细胞膜，形成跨膜通道，导致细胞内钾离子外流、水分内渗，最终发生渗透性溶解（血管内溶血）。

值得注意的是，PNH患者体内通常存在正常克隆与突变克隆的竞争。突变克隆的增殖优势可能与骨髓微环境损伤（如再生障碍性贫血背景下的免疫攻击）有关，正常造血干细胞被抑制后，突变克隆得以逃逸免疫清除并扩增，最终成为主导克隆。

二、临床表现

PNH的临床表现高度异质，可隐匿起病或急性发作，症状轻重与突变克隆的大小、受累细胞类型及补体激活程度密切相关。

（一）溶血性症状

1.血红蛋白尿：约60%~80%患者以发作性血红蛋白尿为首发症状，典型表现为睡眠后尿液呈浓茶色或酱油色，严重时可呈红葡萄酒色。其机制与睡眠时呼吸变浅、血中二氧化碳潴留导致轻度酸中毒有关，酸性环境可增强补体旁路途径的激活。部分患者仅表现为尿隐血阳性（“隐性血红蛋白尿”），需通过尿含铁血黄素试验（Rous试验）确认慢性血管内溶血。

2.贫血相关表现：慢性溶血导致红细胞破坏加速，超过骨髓代偿能力时出现贫血，表现为乏力、头晕、心悸、面色苍白。约20%患者可合并缺铁性贫血（长期血红蛋白尿导致铁丢失），但补铁需谨慎，因铁过载可能加重溶血。

3.黄疸与脾大：血管内溶血释放的游离血红蛋白经肝脏代谢为胆红素，超过肝脏处理能力时出现皮肤、巩膜黄染（以间接胆红素升高为主）。部分患者可触及轻度脾大（因单核-巨噬细胞系统吞噬破坏的红细胞）。

（二）血栓形成

血栓是PNH患者最主要的死亡原因，发生率约30%~40%，多见于疾病进展期或未规范治疗者。血栓好发于不典型部位，如：

-腹腔静脉系统：肝静脉血栓（Budd-Chiari综合征）表现为腹痛、肝大、腹水；门静脉血栓可导致门脉高压；肠系膜静脉血栓引起肠缺血。

-脑静脉系统：矢状窦血栓常见，表现为头痛、癫痫、意识障碍。

-皮肤静脉：肢体静脉血栓相对少见，但可继发肺栓塞。

血栓形成的机制包括：①溶血释放的游离血红蛋白消耗一氧化氮（NO），导致血管收缩和血小板激活；②红细胞破坏释放的磷脂（如血小板活化因子）促进凝血；③粒细胞和血小板表面GPI锚连蛋白缺失（如CD14、CD62P异常）增强炎症和凝血反应。

（三）其他系统表现

1.平滑肌功能障碍：约50%患者出现食管痉挛（吞咽困难）、腹痛（胃肠道平滑肌痉挛）、勃起功能障碍（阴茎海绵体血管痉挛），可能与NO消耗导致平滑肌细胞舒张功能异常有关。

2.感染易感性：中性粒细胞表面GPI锚连蛋白（如CD16、CD67）缺失可导致吞噬功能减弱，患者易发生呼吸道、泌尿道等部位感染。

3.骨髓造血功能异常：约25%患者合并骨髓衰竭（与再生障碍性贫血重叠，称为AA-PNH综合征），表现为全血细胞减少，出血倾向（血小板减少）或感染风险增加。

三、实验室检查与诊断

PNH的诊断需结合临床表现、实验室检查及克隆检测，核心是确认存在GPI锚连蛋白缺失的造血细胞克隆。

（一）溶血性贫血的证据

1.血常规：血红蛋白降低（中重度贫血为主），网织红细胞计数升高（反映骨髓代偿性增生）；合并骨髓衰竭时可出现白细胞、血小板减少。

2.血清学检查：血清游离血红蛋白升高（40mg/L），结合珠蛋白降低（0.5g/L），乳酸脱氢酶（LDH）显著升高（为正常上限的3~10倍，是反映溶血活动的敏感指标）；间接胆红素升高（85μmol/L，显著升高需警惕合并肝细胞损伤）。

3.尿液检查：尿隐血阳性（但镜检无红细胞），尿