雄激素非依赖性前列腺癌发生的分子机理.pdfVIP

国际泌尿系统杂志 2009年 3月第 29卷第2期 InternationalJournalofurol0gyandNephrology，Mar2009，Vo1．29NO．2 · 综 述 · 雄激素非依赖性前列腺癌发生的分子机理 刘太阳 综述 王志平 审校 【摘要】 前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，我国发病率较低，但近年来呈明显 上升趋势。多数前列腺癌在平均l2～18个月后逐渐对抗雄激素治疗失去反应，转变为雄激素非依赖性前列 腺癌。发生转变的机理至今尚未完全明了，国内外学者对此进行了大量研究并发现了很多可能的机理，包括 前列腺癌干细胞的作用、凋亡调节异常、雄激素受体机制、基因融合、前列腺癌组织中雄激素合成等。本文就 有关雄激素非依赖性前列腺癌发生的分子机理作一综述。 【关键词】 前列腺肿癌；雄激素类 [中图分类号]R737．25 [文献标识码] A [文章编号]1001-4594(2009)02-0208-05 雄激素非依赖性前列腺癌 (AndrogenIndepend— 前列腺癌细胞的生长提供了一个选择性的优势条 entProstateCancer，AIPC)是指在适当的雄激素抑制 件，并最终导致AIPC的发生。 和睾酮去势水平下，前列腺癌特异抗原 (prostatic 2 雄激素受体机制 specificantigen，PSA)进行性升高，或者出现新的骨 2．1 雄激素受体交叉激活 转移灶、疼痛加重等病情进展。非依赖性状态的出 经典的AR激活途径是和雄激素结合导致 AR 现是前列腺癌患者死亡的主要原因也是治疗的难 磷酸化和／或乙酰化，热休克蛋白同二聚体分离导致 点。据美 国癌症协会估计 2004年在美 国大约有 雄激素复合体移位到细胞核。雄激素受体 N端AF 230110例新发前列腺癌，有 29900例将死于此 一 1区可以在缺乏雄激素的情况下被激活，因此可 病…。至今 ，由于AIPC的生物学特性极其复杂，确 以逃避 目前的雄激素阻断治疗。研究发现，有丝分 切的机制 尚不清楚，所 以临床上仍没有一个有效的、 裂原蛋白激酶 (MAPK)途径和磷酸肌醇 3一激酶 一 标准的治疗方法，本文对近年来AIPC的发生机制研 Akt途径与AR的交叉激活有关 。纤维素生长因 究进展作一综述，期望能为进一步深入认识AIPC提 子8(FGF一8)、纤维素生长因子受体 1和受体4均 供帮助。 与前列腺癌密切相关，并能够激活MAPK和PI3K途 1 前列腺癌干细胞 的作用 径 。Culig等。。发现胰岛素样生长因子 (IGF)、角 经典的癌发生随机模型认为肿瘤中每个细胞都 质化细胞生长因子 (KGF)和表皮生长因子 (EGF) 有可能形成新的肿瘤集落，然而致瘤干细胞模型理 可以激活雄激素受体，比卡鲁胺可以阻断胰岛素生 论则认为只有极少数特殊干细胞才产生癌细胞。有 长因子诱导的雄激素受体激活，提示这种激活是通 报道称前列腺癌干细胞不表达雄激素受体使他们抵 过AR介导的。生长抑素类似物是治疗 AIPC很有 抗去除雄激素治疗，成活的前列腺癌干细胞随后发 潜力的药物，其机制是通过降低长期去除雄激素治 生增殖，导致激素难治性前列腺癌的发生。Horosze． 疗后出现的IGF一1和抑制经 LHRH促效剂治疗的 wicz等 发现在人前列腺癌 LNCap模型中含有雄 前列腺癌 GnRH受体。EGF和细胞表面的EGF受 激素依赖性和雄激素非依赖性两种类型肿瘤细胞。 体结合后可激活MAPK途径和糖皮质激素受体相互 根据实验观察，CoffeyandIsaacs等推测AIPC的发 作用蛋白一1(GRIP1)，后两者再共同激活雄激素受 生是由于原有激素非依赖性前列腺癌干细胞克隆种 体 。曲妥单抗类药物可通过抑制人表皮生长因子 群的选择性生长优势，雄激素的撤除抑制了雄激素 受体一2(HER2)对激素非依赖性前列腺癌发挥治疗 依赖性前列腺癌细胞的生长，而为雄激素非依赖性 作用 。 作者单位：730000甘肃，兰州大学第二医院泌尿外科 国际泌尿系统杂志 2009年3月第29卷第2期 InternationalJournalof