糖原合酶激酶-3在MLL型白血病中的作用.pdfVIP

· 274 · 诱导型一氧化氮信号通路在代谢型谷氨酸 受体 2／3介导的脑缺血耐受中的作用米 冯荣芳 ， 胡玉燕 ， 李文斌 ， ， 羡晓辉 ， 刘惠卿 ， 赵红岗。 (’河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室，河北 石家庄 050017； 。河北省人民医院神经内科，河北 石家庄 050051； 河北省脑老化与认知科学实验室，河北 石家庄050031) [摘 要] 目的：阐明诱导型一氧化氮 (NO)信号通路在代谢型谷氨酸受体2／3(mGluR2／3)参与海马脑缺血 预处理(CIP)保护机制中的作用。方法：本实验采用免疫组化 ，观察脑室应用mGluR2／3阻断剂 Of．一甲基 一(4一四 唑基一苯)甘氨酸 (MTPG)对CIP诱导的iNOS表达的影响。36只永久凝闭椎动脉的SD大鼠随机分为 sham、CIP、 损伤性缺血、CIP+损伤性缺血、MTPG+CIP和MTPG+CIP+损伤性缺血6组，每组6只。各组大鼠均在术后或末次 缺血再灌后，常温饲养5d取材观察。结果：Sham组胞浆有较弱的iNOS表达。CIP组和 CIP+损伤性缺血组 NOS 表达与sham组相比明显增加。在CIP前20min脑室注射mGluR2／3阻断剂MTPG，可阻断CIP引起的iNOS表达增 加，但对神经元的形态无影响。而MTPG+CIP+损伤性缺血组中，iNOS的表达较MTPG+CIP组明显增加，同时锥体 神经元的轮廓、形态出现明显的损伤性改变。结论：CIP能够引起一定程度的iNOS表达增加，而MTPG能阻断 CIP 引起的iNOS的表达增加，同时又能阻断CIP抗后续损伤性缺血的作用，提示 iNOS信号通路在mGluR2／3介导的脑 缺血耐受过程中发挥重要作用。 。 [关键词] 脑缺血预处理；一氧化氮；一氧化氮合酶；受体 ，谷氨酸； 一甲基一(4一四唑基一苯)甘氨酸；大鼠 [中图分类号] Q426；R338 [文献标识码] A 糖原合酶激酶 一3在 MLL型白血病 中的作用 糖原合酶激酶一3(GSK3)是一种多功能的丝氨酸／苏氨酸激酶，被不同的刺激启动，作用于众多的信号通路，在许多生理 过程中起到了核心的作用，这包括转录、细胞周期的区分、细胞凋亡 、细胞的结局和干细胞的维持等。其中有几条通路和疾病 的发生关系密切，这预示着GSK3特异性抑制剂可用于疾病的治疗。GSK3通过糖原合酶的灭活而促进非胰岛素依赖型糖尿 病的进展，还可以激活转录因子NF—KB加速不同炎症性过程，但至今其机制还不清楚。GSK3介导牛磺酸(tau)的高度磷酸 化可能促进了阿尔茨海默病和其它神经性病变的进展，但是 GSK3活化后却能抑制肿瘤细胞的信号通路。GSK3的这个重要 的作用在于可以间接的诱导诸如B一连环蛋白(B—eatenin)、MYCN和JUN等底物磷酸化 ，导致其破坏和／或灭活，从而抑制 其它促进肿瘤细胞增殖和自我更新的信号通路。 最近有报道，药理学、生理学和遗传学方面的研究证明GSK3能维持一个特殊的遗传性白血病亚型的遗传学特征，与先前 研究的GSK3在抑制肿瘤形成相关的信号通路中的作用大不相同，这就确立了其在肿瘤生成过程中的促进作用。GSK3能持 久保持MLL型变异细胞，同时不同的选择性和特异性的GSK3抑制剂可以持续对抗 MLL型变异细胞，促进肿瘤的形成。进 一 步研究发现，GSK3促进 MLL型白血病细胞增殖和转化的机制是影响细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子(CDKI)p27Kipl去稳 定化，而CDK抑制因子已经确定作用于肿瘤的抑制。 以往并没有将GSK3做为癌症治疗的靶点，理论上GSK3抑制剂可能增加肿瘤形成的风险，但是一个相对非特异性的 GSK3抑制剂一锂的长期给药，在治疗双相性精神障碍的同时并不增加发生癌症的风险。尤其GSK3是造血干细胞的特殊调 节因子，在 MLL型白血病的小鼠模型中GSK3抑制剂具有很好的疗效，这为GSK3做为一个候选的癌症药物作用靶点提供了 有力的证据。 Nature，2008，455(7217)：1205—1209(王一阳)