基于X射线衍射的药物晶体结构研究--粉末解析与数据管理.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 2000年后，实验室粉末衍射仪技术、尤其是探测器技术显著进步，PC电脑硬 件性能．科学计算能力迅猛提升，解析算法基本成熟，软件的图形化完善，这些因 素共同促成了粉末衍射解析技术的完善和应用普及。 从公开文献上追溯，国内开展粉末衍射解析技术研究应该源自于中科院物理 所。1990年代中期，梁敬魁先生等采用分峰的方法将粉末衍射数据还原为类似单 晶的数据，然后利用单晶结构分析算法同时结合振动光谱分析的方法确定无机晶 体中的原子位置，最后利用Rietveld方法进行了结构精修。 对于分子晶体的粉末衍射解析，物理所董成研究组进行了持续研究，发展了 多种实用软件。 学特聘教授，预计将继续开展有机分子晶体的原子结构解析、衍射过程中的“相位” 反解问题等研究。 四川大学于2006年8月发表了国内第一篇分子晶体粉末解析的中文报告。同 年lO月的第九届全国X．射线衍射学术大会暨国际衍射数据中心(ICDD)研讨会 上，董成研究组从分子晶体结构解析结果、软件开发等多侧面进行了报告。 此后，四川大学、浙江工业大学、浙江中医药大学、中山大学等研究组陆续 有分子晶体粉末解析结构的中文报告发表。 2．分子晶体粉末解析的基本框架 传统上，粉末衍射主要面向无机和金属类样品，有机样品较少；类似的，每 年国人利用单晶解析报道的“全新”金属配合物晶体结构的SCI论文也成千上万。 而由于学科分类和师资学缘的历史影响，有机化学、药物化学研究者对于单晶衍 射固然不算陌生，但一直视为最终的立体结构解析手段，习惯于送出样品请人解 析，而不是能够如同核磁、质谱那样自行掌握数据解析。由是，实验有机研究者 对X衍射技术的兴趣也不高，有关分析课程中涉及甚少。 诚如资深的粉末解析技术专家所言，对于粉末解析技术的全面理解必须建立 在对单晶解析必要的认识基础上；单晶解析为粉末解析提供了核心的衍射数据处 理、分析算法。粉末解析的英文表示是structure diffraction， determiningbypowder 缩写为SDPD，文献中也有用从头晶体结构测定(abinitio structure crystal 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 determination)表示。 无论是单晶或粉末衍射，要获得晶体结构，都需要经过衍射数据记录、指标 化、晶体初始结构确定和晶体结构精修四个环节。 衍射数据记录： 高质量的粉末衍射图谱是保证结构解析的物理保证。通常认为，应采用步进 方式，步长不大于O．010，主要强峰计数在1万以上；半高峰宽至少是步长的3倍， 达到5倍比较理想；考虑到有机药物分子在空气中的稳定性，我们通常在30分钟 内完成扫描。如有条件，采用透射光路，旋转毛细管装样方式较为理想。 测试样品制备必须重视。分子晶体特定的晶面生长优势导致形成片状、针状 晶体，无法达到单晶衍射所需的三维尺寸，片状、针状晶体也影响衍射装样的随 机性．形成少数晶面簇优势排列，仅产生有限的衍射峰。因此，需要采用相应的研 磨．分散技术，粉末样品研磨，至少过350-400目标准筛，粒度最好在10微米左右。 过去两年来，我们研究小组对国产粉末衍射仪进行了数次对比测试，初步的 看法是．国产衍射仪在测角仪的机械．光学精度上满足粉末衍射步进扫描的需要，获 得的衍射数据能够完成后继的指标化操作；配备的测试附件和数据处理软件智能 化程度较高，使用方便。当前，国产粉末衍射仪急需进行的是探测器由传统的正 比、闪烁探测器向一维或二维阵列固体．半导体探测器升级，以便提高数据采集速 度，将药物样品的曝光时间控制在30分钟以内。 指标化： 无论单晶衍射或者粉末衍射，都是选用20个左右的衍射峰通过软件计算晶格 参数，依据系统消光特性推断空间群。 但是，单晶衍射时，衍射仪操作人员首先要进行指标化的确定，然后再收集 全部的衍射数据；最后提供给用户的一定是包含有晶格参数、空间群