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抗癌药顺铂缓释制剂治疗胃癌的研究进展 　　摘要：胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。其恶性度高，预后差，特别是进展期胃癌生存率很不理想【1】。顺铂(DDP)及其衍生物在临床上一直是消化道肿瘤化疗的首选药，对消化道肿瘤有良好疗效。但由于有严重的毒副作用，常规方式化疗效果并不理想。因此，采取有效措施预防和治疗胃癌细胞腹膜转移是改善胃癌患者预后的关键。顺铂缓释制剂既能长时间、高浓度的保持植药区域药物浓度,又减少全身的药物不良反应,是一种符合现代肿瘤学的用药原则的理想方法。顺铂缓释制剂的主要剂型有微球、凝胶制剂和乳剂等。本文概述近20年来不同剂型的顺铂缓释制剂治疗胃癌的研究进展。 　　关键词：胃癌；局部区域性缓释化疗；顺铂缓释制剂；研究进展 　　1、胃癌简介 　　胃癌是人类最常见的恶性肿瘤,世界发病率为17.6/10万，占消化系统恶性肿瘤首位。我国是胃癌高发国家,每年死于胃癌的患者超过26万，占肿瘤死亡的23.93%，居恶性肿瘤死亡的第1位。近二十年来随着生活习惯，饮食结构等因素的改变，我国胃癌的发病率和死亡率亦呈逐年上升的趋势。 　　2、胃癌的化疗治疗概况 　　近些年来，有人提出了间质性化疗【2】的概念，即将抗癌药物制备成具有缓释作用的给药系统，经不同方式植入（注入）肿瘤组织、瘤周组织的间质或肿瘤切除后的瘤床，从而达到局部持久化疗的目的。单纯的药物应用于胃癌的治疗，药物在局部不能长时间维持有效地高浓度，与肿瘤的作用时间短，并且化疗药物对癌细胞和人体健康细胞的非特异性，使其在杀伤癌细胞的同时，也产生了严重的毒副作用，从而不能达到满意的治疗效果。而化疗药物载体缓释系统将化疗药物包埋于某种基质或载体中，利用基质的吸附、增黏、支架连接或膜屏障等作用提高药物稳定性，延缓药物释放速度，使药物吸收缓慢，作用时间延长，提高了肿瘤的杀伤作用【3-4】 　　3、局部区域性缓释化疗/间质性化疗的药理学理论基础 　　缓释给药的理论基础来自于，物理药剂学中药物的基质扩散原理和生物药剂学中对于剂型的释放吸收的研究成果。新型高分子材料为缓释型药物的诞生提供了物质基础。缓释型抗肿瘤药物植入/注入实体肿瘤内，延长了肿瘤组织与高浓度抗肿瘤药物接触时间，同时由于局部给药且新型高分子材料药物制剂对肿瘤组织的高亲和性，使全身正常细胞药物负荷少，全身血药浓度低，从而显著降低了抗肿瘤药物的毒副作用。 　　腹腔化疗可以使腹腔内化疗药物的浓度较血浆药物浓度高出几十到数百倍【5-6】，同时，因腹膜-血液屏障的存在，使血液循环中的化疗药物浓度较低，从而保证了腹腔内有效的高浓度药物作用于肿瘤局部，增强了化疗药物杀伤癌细胞的能力。化疗药物杀伤肿瘤细胞的疗效除了与局部化疗药物的浓度有关外，还和药物与肿瘤细胞的作用时间有关【7】。因此，提高化疗效果的主要措施是延长肿瘤细胞暴露于高浓度化疗药物中的时间【8】。传统的腹腔化疗大多使用水溶剂化疗药物，药物在腹腔内吸收快，作用时间短，使药物与肿瘤细胞作用的时间缩短，使得腹腔化疗效果差。而在局部缓释化疗中，药物科院直接作用于特定部位，维持局部药物的高浓度，延长作用时间，减小毒副作用，因此局部缓释化疗成为肿瘤化疗研究的热点。近年来已研制出多种剂型的缓释化疗药物，并取得较好的临床效果【9-10】。 　　4、顺铂缓释制剂的主要剂型及药物缓释特性 　　顺铂顺铂 ( cisplatin)又称顺氯氨铂, 化学名为顺式二氯二氨合铂, 属于细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可损伤细胞膜结构，抑制肿瘤细胞的DNA复制过程，达到抗肿瘤的效果，具有广谱具有广谱抗肿瘤活性, 广泛治疗各种实体瘤，是临床常用化疗药物之一。然而单用顺铂治疗胃癌，会产生各种毒副作用如骨髓抑制、肾脏毒性以及神经毒性等。因此，应用时常采用缓释药物材料负载此化疗药物。 　　4.1 微球 　　微球以聚乳酸、壳多糖或白蛋白等为材料制成球形给药系统将顺铂分散或包埋在材料中形成球状实体。根据载体材料的不同,顺铂微球可分为以下几种。. 　　4.1.1聚乳酸微球 　　聚乳酸在药剂中充当缓释剂的骨架材料和微囊囊膜。顺铂聚乳酸微球采用溶剂蒸发法制备【11】。备方法如下：取适量聚乳酸和顺铂溶于DMF(二甲基甲酸胺),之后加适量蓖麻油混合,室温下搅拌 乳化（250r/min）,然后45℃搅拌42h使DMF蒸发,最后真空干燥彻底去除残余的DMF,过滤收集即得。成品聚乳酸微球直径50-150μm,顺铂含量10%(W/W)。 　　4.1.1.1 聚乳酸微球载体缓释系统的药物缓释特性 　　聚乳酸有较好的生物相容性和可降解性，在体内的最终代谢产物是水和二氧化碳，而其中间产物乳酸是体内糖代谢的产物，不会在重要器官组织内聚集【12-14】。 　　然而该制剂具有明显的突释效应【15】，即成品聚乳酸微球