治疗2型糖尿病的新药二肽基肽酶（DPP―4）抑制剂的研究进展.docVIP

治疗2型糖尿病的新药二肽基肽酶（DPP―4）抑制剂的研究进展 　　【摘 要】近20年以来，治疗2型糖尿病的药物研究进展迅速。本文对治疗2型糖尿病的新药：二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂研究进展进行了较详细的介绍。目前已上市的二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂有西格列汀，维格列汀和沙格列汀。本文以沙格列汀为例对二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂的研究进展进行综述。 　　【关键词】沙格列汀；二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂；胰高血糖素糖肽-1；低血糖；肠促胰素 　　【中图分类号】R587.1 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）06-3570-02 　　随着人口年龄结构的老龄化，糖尿病的患病率也在增高。一些西方国家老年糖尿病（65岁）的患病率在20%左右，我国老年糖尿病（60岁）的患病率也在明显地增高，老年糖尿病绝大多数（95%以上），为Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病），因此说糖尿病已是老年人的多发病、常见病，同时糖尿病及其并发症已成为继痛症、心血管及脑血管疾病之后的主要死亡原因，已是老年人的主要健康问题，必须引起高度重视。 　　2型糖尿病（T2DM）发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调[1]，在病程的进展中少数病人逐渐变得需用胰岛素治疗。2型糖尿病可能得到有效的治疗，诱导胰岛素的生物合成和分泌高血糖期间，两个刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌的内源性肽的肠降血糖素激素即胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）[2]，连续输注GLP-1在导致2型糖尿病患者血糖和糖化血红蛋白水平显着减少[3]。 　　新的治疗糖尿病（主要是2型糖尿病）药物逐渐被开发，二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂是近年来用于治疗2型糖尿病的新药之一。肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等多种激素可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的胰高血糖素分泌增多，并能增强胰岛素敏感性，延缓胃排空和抑制食欲，从而发挥降血糖作用，然而在体内其很快被DPP-4降解而起不到有效的降血糖效果。DPP-4抑制剂（如沙格列汀）通过抑制DPP-4的活性，进而延长和提高体内内源性GLP-1浓度，发挥降血糖作用[4]。 　　对于许多T2DM患者，单药口服治疗不能维持血糖控制目标。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（ GIP），可以调节胰岛细胞功能，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺α细胞的胰高糖素释放的抑制，改善胃排空和增加饱腹感。由于GLP-1和GIP可被二肽基肽酶（DPP-4）快速降解，抑制DPP-4酶从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此，基于调节α和β细胞功能的一种新型机制的降糖药物――DPP-4 抑制剂应运而生[5]。 　　DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，最初主要用于丝氨酸肽酶催化机制的研究。1990年DPP-4作为2型糖尿病治疗的新靶点引起关注。2003年其蛋白质三维结构的确定，成为DPP-4抑制剂研究的一个重要里程碑。DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP-1和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。GIP具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP，使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解。DPP-4抑制剂的发展可分3个阶段：第一阶段开发的抑制剂对DPP-4的抑制作用强，但对DPP-7、DPP-8和DPP-9等相关酶选择性不高。研究显示，对DPP-7的抑制会导致休眠T细胞死亡；对大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可能引起秃毛、血小板减少、网状细胞减少、脾脏增大以及多器官组织病理学改变等，增加死亡率；对狗DPP-8或DPP-9的抑制会产生肠胃毒性；对人DPP-8或DPP-9的抑制会减弱T细胞的活性，影响机体免疫功能。因此，新药开发要求化合物对DPP-4具有较高的选择性。第二阶段开发的抑制剂对DPP-4具有高抑制活性和高选择性，一般对DPP-8或DPP-9抑制的IC50值均在其对DPP-4抑制的1000倍以上。第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24小时以上[6]。DPP-4抑制剂的主要药物为磷酸西它列汀，它可以阻断GLP-1和GIP快速降解为断裂的肽类，GLP-1和GIP