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肝脏再生的MicroRNA调控 　　摘要：肝脏在部分切除术或损伤后具有较强的再生能力。自从十余年前MicroRNAs的发现至今，MicroRNAs的研究几乎涵盖了生物学的方方面面，包括分化、生长、代谢、增殖、凋亡和病毒感染、肿瘤生成等等。MicroRNAs在肝脏再生、肝炎、肝硬化、酒精肝、脂肪肝、肝癌等疾病发生、发展过程中MicroRNAs都扮演着重要角色，本文就肝脏再生的最新观点、肝脏再生各阶段的MicroRNAs 调控机制作一综述。 　　关键词：肝脏再生；调控；MicroRNAs 　　肝脏细胞虽然是终端的分化类细胞，大部分时候都是处于静止状态，极少出现增殖。可是一旦出现肝脏损伤的情况，如部分肝脏切除、活体积肝移植、热缺血、化学性或者病毒性肝脏损伤、肝脏肿瘤等不良因素而导致的肝脏细胞损伤、坏死与肝细胞功能超载，都会立刻开启肝细胞增殖与肝脏的再生[1]。过去的研究一般都是集中在单个分子信号，以及一些重要的转录因子和关联性较强的靶基因与信号通路的研究等等。随着研究者对miRNAs认识的日益深入，miRNAs调控肝脏再生的研究成为新的热点。MiRNAs是一类非编码单链小RNA分子，长度约21～25 nt，是由Ambros 等3位科学家在约20年前研究线虫发育过程中首次发现，miRNAs几乎存在于所有已知生物体内，miRNAs与靶基因mRNA3端非翻译区（Untranslated Regions UTR）特异性序列结合，引起mRNA 切割或翻译抑制，从而在转录后水平干扰靶基因的蛋白质合成[2]，miRNAs在肝脏表达极其丰富，成为研究肝脏各种生理、病理机制的有利工具。 　　1肝脏再生的最新观念 　　肝脏是人体唯一个部分切除或损伤后可以100%回复到原有体积和功能的器官。肝脏损伤或部分肝叶切除术后，肝脏的再生主要是通过成熟肝细胞的有丝分裂来实现的，而当肝组织巨大损伤后肝干/祖细胞的激活也参与其中。在肝脏再生的启动阶段，肝细胞在肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（ Interleukin-1，IL-6）和生长因子调控作用下进入至G1期间内，随后在细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin and cyclin dependent kinases ，cyclin-CDKs）系统作用下快速进入到S期内，机体分泌一系列促进肝再生的细胞因子，从而激发一系列的生物放大效应，进入增殖阶段，最终达到肝再生的目的[3-4]。肝再生进入终止阶段后，转化生长因子-β（transforming growth factorβ，TGF-β）和凋亡系统加入至调控过程之中，细胞不再增殖，再生过程停止。近年来研究表明，除上皮生长因子、胰岛素、肾上腺素等因素外，肝特异性的生长因子也参与了肝组织生长和再生的调节，肝脏再生是由多条通路、多种因素共同参与的复杂调控过程[5]。各种细胞因子与生长因子、代谢及免疫相关因子、细胞外基质之间相互作用，其调控机制复杂且尚未完全清楚，miRNAs是多种细胞因子、生长因子、信号通路的媒介，研究miRNAs在肝脏再生的作用有助于进一步阐明肝脏再生过程中的多因素调控机理。 　　2肝损伤与MiRNAs 　　导致肝脏损伤，肝细胞受损的原因包括肝脏切除术、肝移植术、缺血再灌注、肿瘤、酒精、病毒、药物等，所有这些因素都可以刺激肝脏再生，可以说，有损伤才有再生，损伤是再生的开端。在肝脏损伤阶段有变化或者有调控作用的miRNAs还有可能在再生阶段继续发挥作用。miR-122是在酒精、病毒、药物等所致的肝损伤模型中的血浆特异性miRNAs，miR-122 对肝脏和骨骼肌的损伤较ALT、AST 等传统标志物更具特异性，在轻微组织损伤中远较ALT 和AST 敏感，且与肝脏组织病理学变化更具相关性[6]。YiZhang[7]等从动物实验和临床试验两个水平评价了miR-122 在肝脏损伤性疾病中的诊断意义，提示miR-122 是一种敏感而且特异性的优秀肝脏损伤标志物。 　　miR-146a有多种生物学功能，是肿瘤发生、炎症反应的关键分子，最新研究表明，miR-146a是缺血再灌注损伤密切相关的miRNAs，Q. Chen[8]等在体外及体内动物实验中已经证实miR-146a在缺血再灌注损伤的早期阶段明显下调 。Jiang W[9]等在小鼠缺血再灌注损伤模型实验发现miR-146a通过抑制白介素-1受体相关激酶 （ Interleukin -1 receptor-associated kinase，IRAK1） 和肿瘤坏死因子相关因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）的表达而改善小鼠肝脏缺血再灌注损伤。