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糖尿病周围神经病变的发病机制及治疗研究进展 　　【关键词】 糖尿病周围神经病变；发病机制；治疗 　　文章编号：1003-1383(2011)03-0356-04 中图分类号：R 587.2 文献标识码：A 　　doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.03.051 　　 　　糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy,DPH）是影响糖尿病患者健康最常见、最严重的并发症之一，其主要病理基础是代谢异常和循环障碍，发生率高达50%～80%，病变发生时可造成运动、感觉神经损伤，多合并有内脏神经损害和微血管病变，严重时导致糖尿病肢体坏疽甚至截肢。DPH发病机制复杂、病情多变，目前临床上尚无特异性的有效治疗方法。近年来随着糖尿病及其并发症基础研究的深入，对DPH的发病机制、诊断及治疗提出了多种思路和方法。本文就近年来的研究报道作一简要综述。 　　 　　一、周围神经、病变的发病机制 　　 　　1.代谢紊乱 ①多元醇、肌醇代谢通路异常。多元醇代谢通路由葡萄糖→山梨醇→果糖两步途径构成，分别由醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶催化完成。当机体处于高糖状态时，多元醇代谢途径亢奋，醛糖还原酶比已糖激酶更容易被激活，将葡萄糖还原成山梨醇，而生成的山梨醇代谢较缓慢，蓄积于易感细胞内，引起细胞内渗透压增高和水电解质平衡紊乱造成细胞受损，诱发神经细胞变性和功能损害，导致神经传导速度降低及胶质细胞轴突分离，进而出现神经节段性脱髓鞘、轴突变性坏死［1］，该破坏多见于远端感觉神经。醛糖还原酶可在许多组织中表达，包括肾皮质、视网膜毛细血管外膜细胞、神经组织、晶状体等，2型糖尿病伴周围神经病变患者外周血单个核细胞中醛糖还原酶mRNA表达量明显高于正常人［2］。另外葡萄糖与肌醇结构相近，高血糖可竞争性抑制调控肌醇运输的一种特异性钠依赖载体，使神经组织对肌醇的摄取减少，细胞内肌醇含量降低，其分解成二脂酰甘油（DAG）及三磷酸肌醇（IP3）也相应减少，造成Na+-K+-ATP酶活性下降，进一步加重神经纤维结构破坏及神经传导速度减慢、脱髓鞘等改变。②非酶促蛋白质糖基化。蛋白质的非酶糖基化是还原糖（如葡萄糖、果糖和半乳糖等）中醛基或酮基与蛋白质、脂质或核酸中的游离氨基结合形成糖基化蛋白的过程，该过程首先形成可逆的早期糖基化产物即Schiff碱，再形成较稳定的Amadori产物，接着进一步反应形成不可逆的糖基化代谢终产物（AGEs），导致蛋白质交联、构型改变及功能障碍等。持续的高血糖可引起组织蛋白（包括外周神经髓鞘蛋白）的非酶糖基化增高，造成髓神经髓鞘细胞膜结构完整性受破坏、周围神经营养障碍及神经分泌、微管系统结构和功能异常等一系列损害，而细胞内AGEs的蓄积引起巨噬细胞特异性反应，促进血管壁低密度脂蛋白的升高，引起动脉粥样硬化、平滑肌增生及蛋白转运和功能异常，间接损伤神经元［3］。冯罡等人［4］研究发现糖尿病神经病变者AGEs水平明显高于糖尿病无神经病变者及正常者 (P＜0.05），提示AGEs表达上调可能与糖尿病神经病变的发生、发展密切相关。另外AGEs还通过活化信号传导通路使内皮细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转移生长因子β（TGF-β）及血管内皮生长因子（VEGF）等，导致血管管腔狭窄、闭塞以及基底膜变厚、新生血管形成之后神经内膜血流减少，造成神经细胞缺血、缺氧，从而损害神经元和雪旺细胞致使神经变性、功能异常［5］。③其他。糖尿病患者胰岛素相对或绝对缺乏可导致神经组织的脂质代谢紊乱，直接或间接影响神经细胞功能，患者低密度脂蛋白(LDL)糖基化后形成AGEs-LDL，该产物可聚集于血管壁并交联成更大分子量的Ags，加重血管病变［6］，另外糖尿病时N-乙酰基-L-肉毒碱减少，使细胞内长链脂肪酸转运至线粒体发生障碍造成蓄积，破坏神经细胞膜正常功能。神经组织脂质代谢紊乱包括细胞内的脂质合成障碍、构成髓鞘的脂质比例失衡及膜细胞内脂质沉积等，引起Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性降低，从而导致神经功能异常。糖尿病患者常由于限制饮食使维生素摄入减少，加上消耗增多和利用障碍，导致营养神经的维生素（尤其是B族）严重缺乏，一定程度上诱导神经病变的发生。 　　2.神经营养因子(Neurotrophic factors,NTF)的作用 NTF是由敏感神经元的靶组织释放并起到促进神经细胞存活、分化、生长、成熟的一类蛋白质因子，该因子可与特殊受体结合后通过轴索逆转运进入细胞，促进神经元生长和再生并降低神经变性、组织病变进展、刺激轴索生成等，其中最受关注的是神经生长因子（Nerve growth factor,NGF）和胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors,IGF