肿瘤耐药机制及其逆转措施的研究.pdfVIP

用癌症杂志2008年7月第23卷第4期 The Practical Journal of Cancer,July 2008,Vol 23,No．4 · 427- 肿瘤耐药机制及其逆转措施的研究 杜 芹综述 杨锡责审校 关键词：肿瘤；多药耐药；机制；逆转 物(如阿霉素、长春新碱、鬼臼乙叉甙)。MRP通过介导细胞内 中图分类号：R73—36 l 文献标识码：B 药物排出，改变细胞内药物的重新分布引起耐药，其介导的耐药 文章编号：1001—5930(2008)04-0427-03 性弱于P—gp介导的耐药性 。 1．1．3 乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein．BCRP) 肿瘤细胞的多药耐药(multidrug resistance，MDR)现象已成 人BCRP基因亦属ABC超家族成员。BCRP、P—gP和MRP转 为肿瘤化学治疗中的1个难题 耐药性也称抗药性，是指肿瘤 运的抗肿瘤药物底物特异性大部分存在交叉，但阿霉素、拓扑替 细胞对抗肿瘤药物的敏感性降低或消失 肿瘤细胞耐药性分为 康等为BCRP特异底物 ，而顺铂、长春新碱及紫杉醇等非其转 先天性与后天获得性两大类。先天性耐药是个体 未接触化学 运物。 药物之前已存在的耐药情况，其特征是原来的正常组织高表达 1．1．4 肺耐药蛋白(1ung resistance protein，LRP) 1993年由 P．gP；个体接触化疗以后产生的耐药性为获得性耐药，此时肿瘤 Scheper从肺癌MDR细胞株SW一1573／2R 120中分离得到 J，它 细胞不仅可对1种化疗药物产生耐药性，且对其它结构和作用 属于胞质穹隆蛋白，缺少ABC转运蛋白特有的ATP结合位点， 机制不同的化疗药物也可以产生交叉耐药性，即所谓的多药耐 无跨膜转运区域，与细胞核、细胞质运输有关。LRP耐药的形成 药。MDR是临床上化疗失败的主要原因之一。因此，研究 是LRP借助细胞器穹窿中其他成分，将进入细胞内的药物重新 MDR产生的机制、寻求有效的耐药逆转剂及逆转措施，克服 分布，使药物不起杀伤作用。其主要作用机制为：①参与药物的 MDR现象已成为国内外的研究热点。本文就 MDR产生的机 囊泡运输，将药物转入细胞的隔室，包裹在隔离微囊内而不能发 制、目前国内外逆转耐药的研究进展做一综述。 挥作用；②药物均以DNA为靶点，LRP通过靶点屏蔽机制引起 MDRt 1 多药耐药(MDR)产生的机制 。 1．2 GSH依赖性解毒酶系统 MDR产生的机制与发生在细胞膜水平上的药物摄取减少 谷胱苷肽(glutathione，GSH)参与体内非特异性解毒过程， 和外排增多、药物亚细胞分布的改变、细胞解毒系统和DNA修 谷胱甘肽S转移酶(glutathione S-transferase，GST)能通过催化底 复系统功能增强以及药物靶点(主要指拓扑异构酶1I)在质和 物(包括药物)与GSH相结合或通过非酶结合方式将底物排出 量上的改变有关。 体外，从而降低抗肿瘤药物的细胞毒作用，产生耐药性。在人体 1．1 转运蛋白相关的耐药 内，许多抗肿瘤药物如CTX、MEL、DDP、ADM等可通过该酶失 1．1．1 P—gP转运体 1970年，Biedle和Riehm首先在2种不同