上海市小容量注射剂过滤及灭菌工艺条件调研及如何确保产品安全性探析.doc

上海市小容量注射剂过滤及灭菌工艺条件调研及如何确保产品安全性探析中图分类号：R953文献标识码：A文章编号：1006-1533(2007)08-0355-06 2006年“齐二药”、“欣弗”事件接连发生，注射剂产品的安全性问题引起了全社会的高度关注。作为药品生产企业和药品监管部门，如何找出影响注射剂安全性的一些关键因素，从药品生产工艺的研发和药品注册审评的源头就严把产品安全关，是值得我们共同思考的问题。 本文以对上海市最终灭菌的小容量注射剂灭菌和除菌工艺的调查结果为切入点，尝试进行分析和思考，以期引起有关药品生产企业和药品监管部门的重视，使注射剂的安全性得到进一步的保证。 1调查结果 对最终灭菌的小容量注射剂而言，产品的无菌是一个不言而喻的、非常重要的安全性指标。通常在最终灭菌的小容量注射剂的生产过程中，可使产品达到无菌的工艺方法有除菌过滤和湿热灭菌。然而，在对小容量注射剂生产企业的检查过程中，笔者发现不少过滤和湿热灭菌的工艺过程不能足以确保产品的无菌，企业对于如何确保灭菌的有效性认识不足，缺乏必要的管理措施。此外，原国家药品监管部门批准的部分小容量注射剂产品的过滤和灭菌工艺亦有值得商榷之处。 为此，上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部曾于2003年对上海市生产湿热灭菌小容量注射剂的14家药品生产企业进行了专项调查。该次调查的药品生产企业既有国有企业，也有外资企业，调查的品种既有化学药品，也有中药制剂，制备工艺中包括过滤和湿热灭菌，但除菌过滤后不经湿热灭菌的品种不在该次调查范围内。该调查共涉及154种产品224个规格 (以被调查企业所生产的小容量注射剂品种之和计算，未扣除相同的品种数量)，旨在了解这些小容量注射剂产品的企业现行的和经国家批准的过滤和灭菌工艺条件。调查结果如表1至表6所示。 本文从调查的结果入手，重点探讨如何从除菌过滤和湿热灭菌工艺上确保小容量注射剂安全性的问题。本文中所述的安全性仅限定在与注射剂产品无菌有关的范围之内，即因除菌过滤和湿热灭菌条件不合理而不能确保产品的无菌，从而造成对患者身体的损害或损伤。 2调查结果的分析 2.1采用企业现行过滤和湿热灭菌条件的小容量注射剂产品的安全性存在较大隐患 《中华人民共和国药典》（2000年版）推荐使用的灭菌条件是：115.5 ℃暴露30 min、121.5 ℃暴露20 min或126.5 ℃暴露15 min。采用上述灭菌条件，还必须经过验证，证明其F?0值不低于8才可认为符合灭菌要求。 该次调查中，采用115.5 ℃暴露30 min以上灭菌的小容量注射剂产品有25个品种35个规格，采用121 ℃暴露20 min以上灭菌的产品有12个品种19个规格，采用126.5 ℃暴露15 min以上灭菌的产品有1个品种1个规格（参见表2）。 采用《中华人民共和国药典》（2000年版）推荐的灭菌条件进行湿热灭菌的小容量注射剂产品仅有38个品种55个规格，分别仅占全部被调查产品的品种和规格的?24.68％和?24.56％（参见表1）。 《中华人民共和国药典》（2000年版）还要求：由于无菌保证值与污染菌耐热性及污染量有关，在药品生产的各个环节均应采取各种有效的手段（包括除菌过滤等措施）来降低待灭菌产品的微生物污染。 根据上述要求，针对采用《中华人民共和国药典》（2000年版）推荐的灭菌条件进行湿热灭菌的小容量注射剂产品，再进一步考察其除菌过滤的条件，发现其中有20个品种40个规格采用不大于0.22 μ除菌过滤器进行过滤，分别占全部被调查产品的品种和规格的16.23％和?17.86％，而有13个品种15个规格未采用0.22 μ除菌过滤器进行过滤，分别占全部被调查产品的品种和规格的?8.44％和6.70％（参见表3）。 这也就表明，被调查企业中仅有16.23％的小容量注射剂品种和?17.86％的规格完全符合《中华人民共和国药典》（2000年版）关于湿热灭菌和除菌过滤条件的基本要求，如果假定企业在除湿热灭菌和除菌过滤以外的其他方面，如配液、灌装等，处于理想受控状态，则这部分产品可以被认为是安全的。 其余小容量注射剂产品中有112个品种164个规格采用的是100 ℃暴露15～45 min不等的湿热灭菌条件进行灭菌。 采用这样的条件生产的小容量注射剂产品，假如人们对微生物的知识稍加了解就不难判断其安全性如何了。以往的微生物学研究发现，细菌芽孢比其繁殖体具有更强的耐热性。炭疽杆菌的繁殖体在80 ℃只能存活2-3 min，而其芽孢在湿热120 ℃需10 min才能杀灭，肉毒杆菌芽孢在湿热120 ℃可存活4 min，而在100 ℃需330 min才能杀灭。所以要杀灭芽胞，湿热灭菌的温度应大于