TAK1siRNA对RA患者滑膜细胞中mmp9及timp1表达的影响.pdfVIP

·中文论著摘要· TAKlSi RNA对RA患者滑膜细胞电mmp9 i 和tmpl表达的影响 刖看 类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种慢性进行性自身免疫性疾 病，以关节滑膜炎及对称性关节骨、软骨破坏为主要特征。RA的发病率在我国约为 0．4％，其第一个5年致残率达30％，平均缩短寿命5--7年，已经成为一种严重威胁人 类健康的疾病…。近年来发现RA滑膜细胞在类风湿关节炎发挥主要的作用，特别 是分泌一些细胞因子像IL-1，TNF-Q，聚蛋白多糖酶等诱导关节炎症的发生和关节 软骨的破坏。而且这些炎性因子之间相互作用，呈级联放大作用，促成关节炎症 的不断加重。所以寻求一种良好的治疗方法成为现在学者研究的焦点。 生长因子蛋白激活激酶(TAKl)属于MAPKKK家族，能被多种细胞因子包括 IL-1 B能上调多 IKK，从而使NF—kB进入细胞核中，参与基因转录。转录因子AP一1和NF—K 和多种细胞因子¨J。其中MMPs可导致关节破坏；COX-2增加前列腺素生成，导致疼痛 和持续滑膜炎症；细胞因子刺激周罔的滑膜细胞产生更多的炎性因子，形成萨反馈 机制使RA病情不断持续和进展【3】。目Ii{『已有研究表明在骨性关节炎软骨细胞中TAKl 大规模的表达，并且阻遏TAKl基因可以使其下游炎性因子表达减少【4】。我们所作的 前期工作已经证实了TAKl在RA病人滑膜中有较高水平的表达和活性，因此推断 TAKl可能在RA发病中起重要作用，阻断TAKl将有助于降低致炎性细胞因子对RA关 节和滑膜的影响，TAKl可以作为RA基因治疗中的一种新的靶基因。 金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)是iMP的特异性抑制剂，在ECM代谢调节中是 与MMP对应的负调节剂。主要由氨基末端和羧基末端结构域来维持自身的稳定性， 制绝大多数MMP可与MMP9前体及有活性的MMPl、3、9形成高度亲和的、非共价键结 合的复合物。TIMP在组织中的主要作用是调节蛋白水解和抗水解作用之间的平衡， 进而维持细胞外基质的稳定性。MMP与TIMP之间维持一种平衡的关系，一旦这种关 系被打破就会导致细胞外基质分解和组织结构的重朔啼3。TIMPl与TIMP家族中其他 的成员不同，并没有明确的特异性。它既可以抑制大多数MMP酶类，也可以抑制人 对MMP的抑制№1。TIMPl可以在发育的胚胎细胞、正常的人软骨和滑膜细胞中表达， 在关节炎滑膜细胞中表达会上调。另外在体外培养的滑膜成纤维细胞和软骨细胞 中可被转化生长因子上调阿1。IL-1也可更进～步放大TIMPl的分泌。 基质金属蛋白酶(MMP)是关节软骨中降解聚蛋白多糖和胶原的主要酶类，MMPs 是在聚蛋白多糖核心蛋白的球问区(IGD)Asn3412Phe342位点裂解聚蛋白多糖， 产生的聚蛋白多糖片段分别为G12DIPEN和FFG随3。MMP家族在类风湿关节炎的软 骨、滑液、滑膜均有明显的增高趋势，它主要通过炎性通路被上游的介质激活。 大量的研究证实MMP在RA的诊断中具有重要的意义。MMP与TIMP之间维持一种平 衡的关系，特别是TIMPl与MMP9特异结合，抑制后者的降解作用。同时又受转化 生长因子激活激酶的调节，TAKl激活JNK诱发MMPl基因表达导致关节炎的发生一1。 MMPs可降解细胞外基质的内肽酶，其可降解关节骨与软骨中的胶原、蛋白多糖 及其他的基质大分子，从而促进血管翳对软骨的侵蚀。故而滑膜中的成纤维样细 胞来源的MMPs是导致关节病理损伤的重要因素。并有报道滑膜的过度生长引发 致炎细胞因子及基质金属蛋白酶的产生。正常滑膜被覆细胞、RA患者滑膜A型细 ’胞基本上不能合成或很少合成MMPs，在RA过程中，增生的B型滑膜细胞可能 在巨噬细胞分泌的IL．1、TNF．Q等细胞因子刺激下，持续合成和分泌酶原形式的 MMP．3t10】。在血浆激肽释放酶、纤溶酶或组织蛋白酶G等的作用下，转化为具有 2 活性的MMP．3，并激活滑膜被覆细胞分泌的胶原蛋白酶原，进而引发MMPs家族 组织中过度表达，且滑液中含有大量MMP．3；另外，对RA患者滑液中蛋白多糖、 核心蛋白的分析表明，他们在原位被MM