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HIV1整合酶结构研究进展 　　摘要：完整而确定的ＨＩＶ－１整合酶结构在基于受体的抗ＡＩＤＳ药物设计中起着重要的作用。概述了ＨＩＶ－１整合酶的结构和功能，并从片段结构、模建的全长聚集体以及同源体系３个方面综述了整合酶结构的研究进展。给出了各个代表性体系的应用价值。旨在对ＨＩＶ－１整合酶抑制剂药物设计及筛选平台的建立提供一定的参考。 　　关键词：ＨＩＶ－１；整合酶；结构；药物设计 　　中图分类号：Ｑ８１４；Ｏ６４１文献标识码：Ａ文章编号：0439－８114（２０11）15－3032-06 　　 　　Research Advances on the Structure of HIV-1 Integrase 　　 　　ＺＨＡＮＧ Ｚｈｉ－ｊｉｎ，ＨＵ Ｊｉａｎ－ｐｉｎｇ 　　（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｕｎｔ Ｅｍｅｉ， Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ， Ｌｅｓｈａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， 　　Ｌｅｓｈａｎ ６１４００４， Ｓｉｃｈｕａｎ， Ｃｈｉｎａ） 　　 　　Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｈｅ ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ＨＩＶ－１ （Ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １） ｉｎｔｅｇｒａｓｅ ｐｌａｙｓ ｋｅｙ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｔｉ－ＡＩＤＳ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｃｃｅｐｔｏｒ． Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ－１ ｉｎｔｅｇｒａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ａｓｐｅｃｔｓ， ｓｅｇｍｅｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｍｕｌｔｉｍｅｒ ａｎｄ ｈｏｍｏｌｏｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ， ｗｅｒｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ． Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ ｏｆ each ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｗａｓ evaluated ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｓｏｍｅ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ platform ｅｓｔａｂｌｉｓｈed ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ screening ｏｆ ＨＩＶ－１ ｉｎｔｅｇｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． 　　Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ＨＩＶ－１； ｉｎｔｅｇｒａｓｅ； ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ； ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ 　　自从１９８１年６月发现首例艾滋病患者以来，艾滋病在全球范围内迅速传播。艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症（Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＩＤＳ）。中国大陆在１９８５年发现首例ＡＩＤＳ，ＡＩＤＳ在我国的流行经历了传入期、播散期，目前正处于高速发展期。根据最近世界卫生组织（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）和联合国艾滋病规划署（ＵＮＡＩＤＳ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎａｉｄｓ．ｏｒｇ）的估算，截至２００９年底，全球ＡＩＤＳ感染者已达３ ５００万人，其中成年人超过３ ０００万人，妇女和儿童超过１ ９００万人。我国ＡＩＤＳ病毒感染者总数已接近１００万人，并呈上升趋势，若不能有效控制，今后１０年这一数字可能会成倍增长，形势十分严峻。ＡＩＤＳ已成为威胁人类健康的大敌，对社会将造成巨大破坏。 　　Ｉ型人类免疫缺陷病毒（Ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １，ＨＩＶ－１）是引起ＡＩＤＳ的病源。患者体内ＨＩＶ－１致死ＣＤ４＋细胞，干扰其正常功能，使患者免疫功能减弱，进而引发ＡＩＤＳ。当前ＡＩＤＳ治疗的主要策略是联合使用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录病毒疗法（Ｈｉｇｈｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ－ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ， ＨＡＡＲＴ），又称“鸡尾酒疗法”。尽管该策略在ＡＩＤＳ治疗上发挥了重要作用，但两类抑制剂存在较大的抗药性、高毒性及高价格。临床上迫切需要寻找新的抗ＡＩＤＳ药物靶点［１，２］。ＨＩＶ－１整合酶（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ， ＩＮ）能介导逆转录病毒ＤＮＡ整合到宿主细胞ＤＮＡ中，整合过程包括两步反应［３］： 第一步是３’端加工（３’－ｅｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ， ３ＥＰ），即ＩＮ切割并结合病毒ＤＮＡ形成ＩＮ－病毒ＤＮＡ复合物；第二步是链转移（Ｓｔｒａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ， ＳＴ），即ＩＮ－病毒ＤＮＡ复合物切割并结合宿主细胞ＤＮＡ，将病毒ＤＮＡ整合到宿主ＤＮＡ中，并随着宿主ＤＮＡ的复制而复制。如果能抑制病毒ＤＮＡ的整合过程，就防止了细胞被永