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P450酶研究进展 　　摘要：肝是代谢药物的主要场所，而在代谢药物中起关键作用的酶是位于微粒体的细胞色素P-450系统，常称药酶或混合功能氧化酶，或单加氧酶。一般说来，许多药物经甘药酶代谢后生成低毒或无毒分子，随尿和胆汁排出，但亦有一些药物及其它化合物经肝药酶代谢激活成毒性更大的中间产物，引起毒性。因此，肝药酶代谢药物的分子机制及与毒理学的关系，是药理学基础理论研究的重要内容之一。 　　关键词：CYP450；基因；药物代谢 　　 　　近几十年来，对该酶进行了广泛深入的研究。随分子医学技术的发展，近几年对该酶系的研究有了新的发展，特别在酶基因的表达、调控方面，正成为人们研究的热点. CYP450催化代谢具有范围广、结构差别大、底物有交叉重叠性的特点。迄今为止，CYP450已发现了481个基因及22个假基因，归属于74个基因家族，其中14个家族存在于哺乳动物。已发现的同工酶中，CYPⅠ至Ⅳ家族与外源物的代谢密切相关，而CYP17, CYP21 , CYP212等则主要参与内源物的代谢。 　　 　　1 CYP450的命名 　　 　　迄今为止，已测序和命名的CYP450基因已超过3000个。当各种CYP450刚刚被分离时，人们根据其对某种特定底物的催化活性来命名，以至于同一种酶往往有几种不同的名称，从而引起了混乱。1993 年Nelson等提出了以氨基酸序列来命名 CYP450 同工酶的方法，经修正后被广泛采用。根据这种命名方法，凡 CYP450 基因表达的 CYP450 酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族(family)，以CYP后标一阿拉伯数字表示，如CYP3，氨基酸同源性大于55%为同一亚族(subfamily)，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP3A，每一亚族中的单个P450酶(in-dividual)则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP3A4。人类已确定拥有357个CYP450基因和33个假基因，分属18个家族，42个亚家族，各基因尚存在着大量等位基因，大量等位基因的存在是引起CYP450药物氧化代谢个体差异和种族差异的生化基础。 　　 　　2 CYP450S及与药物代谢相关的CYP450酶 　　 　　目前已知CYP450S的主要成分包括两种细胞色素（细胞色素P450和细胞色素b5）、两种黄素蛋白（NADP-细胞色素P450还原酶和NADP-细胞色素b5还原酶）以及磷脂等，其中以细胞色素P450和NADP-细胞色素P450还原酶最为重要。CYP450S参与大部分药物和外源物的生物氧化（烷基的羟基化、烷基的环氧化、羟基的氧化、氨部位上的羟基化和氧化等）；它使进入机体的外源物经代谢后向两个方向发展：代谢解毒和代谢活化，代谢活化后的产物可能会有较强的毒性，甚至产生致畸、致癌效应。CYP450S与底物的总反应式可以表示如下： 　　 　　其中RH代表底物，在反应过程中分子氧（O2）裂解形成水和羟基化的代谢产物（ROH）。反应中所需的两个电子分别由NADPH和细胞色素b5提供。 　　大多数异生素的生物转化都由CYP的1-4家族的成员来完成。而人体内超过98%的药物氧化作用归功于以下7种P450 酶：1A2，2A6，2C9，2C19， 　　2D6，2E1，3A4。故有人将CYP450S与免疫系统形象的并称为机体的清洁系统 　　2．1CYP1A2:人类CYP 1A2的含量约占肝脏CYP 450S总量的13%，参与咖啡因(估计90%以上的咖啡因清除由该酶介导)、非那西丁、醋氨酚、17β 雌二醇、普洛萘尔、维拉帕米、硝苯地平、丙咪嗪、茶碱等20几种药物的代谢，约占CYP450S总代谢药物的4%。并且在十几种前致癌物的激活或灭活中发挥重要作用。CYP 1A2的活性个体差异大，不同个体内肝脏CYP1A2含量差异可达60倍，其含量受非遗传因素的影响，吸烟，多环芳烃摄人及服用某些药物均可使肝细胞内CYP1A2的含量增加，导致体内CYP1A2活性增高。 　　2．2CYP 2A6: CYP 2A6是CYP 2家族的主要酶，CYP 2A6约占肝脏CYP 450S总量的4%，该酶是主要的尼古丁C2氧化酶, 可催化香豆素的羟化反应，主要参与尼古丁、氟烷等药物的代谢。约占CYP450S代谢药物的2%。由于尼古丁的清除依赖CYP 2A6的活性，因而，有学者认为CYP2A6抑制剂可用于吸烟依赖者戒烟。CYP 2A6还可激活许多结构上非相关的前致癌物。 　　2．3CYP 2C9：CYP 2C9约占肝脏CYP 450S总量的20%。CYP 2C9能代谢许多不同性质的药物，研究发现，CYP 2C9在S-美芬妥因(S-MP)的4-羟化反应中的作用较小，在R-美芬妥因(R-MP)的羟化反应中起较大作用，另外其作用底物还包