NK细胞在慢性乙型病毒性肝炎和肝细胞肝癌中作用.docVIP

NK细胞在慢性乙型病毒性肝炎和肝细胞肝癌中作用 　　摘要：自然杀伤（natural killer，NK）细胞是一种具有杀伤活性的淋巴细胞，在机体对抗感染、肿瘤等方面发挥重要作用。乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus，HBV） 是最常见的导致人类肝脏疾病的肝炎病毒，HBV触发的免疫反应可导致持续的肝脏炎症和纤维化进展，最终导致肝硬化和肝细胞癌的发生。对NK细胞在慢性乙型病毒性肝炎、肝细胞肝癌的发生发展中的作用进行综述，并对其作用机制进行讨论。 　　关键词：自然杀伤细胞;乙型肝炎病毒;慢性乙型肝炎;肝细胞肝癌; 　　中图分类号：R735.7 　　乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 是导致人类肝炎最常见病毒，我国慢性感染者约9300万，其中约2000万例发展为慢性乙型肝炎[1]。自然杀伤细胞（ natural killer cell，NK cell）作为非特异性免疫反应是机体对抗HBV的第一道防线，也帮助机体建立对抗HBV的特异性免疫反应。本文对NK细胞特点及其在抗HBV病毒、肝损伤和肝癌发生、发展中的作用进行综述。 　　NK细胞基本特点 　　NK细胞是固有免疫应答中最主要的效应细胞群，无需抗原致敏就可对肿瘤和病毒感染的靶细胞产生杀伤作用 [2-4]，具有识别与溶解肿瘤细胞和病毒感染细胞、产生免疫调节性细胞因子两大主要功能。 　　NK细胞的表面标志一般认为为CD3-CD56+。Cooper等[5]将NK细胞分为CD56dim和CD56bright两个亚群。CD56dim亚群占NK细胞的90%左右，主要分泌穿孔素并可产生大量细胞因子，高表达白介素-2受体（IL-2R），主要介导细胞不良反应;CD56bright亚群占10%左右，主要分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子而表达极少量的穿孔素，具有更强的杀伤活性，表达中度亲和力的IL-2R，主要为细胞毒作用[6]。 　　NK细胞表面表达的活化性受体和抑制性受体之间的平衡决定NK细胞能否被激活。活化性的NK细胞受体可以识别非正常细胞表面的相应配体，从而发挥杀伤作用。NK细胞的抑制性受体主要是指自身主要组织相容性复合体（MHC）-I类分子特异性受体。Karre等[7]提出NK细胞通过对MHC -I类分子进行识别和相互作用，来分辨自己和异己细胞。NK细胞主要清除丢失MHC -I类分子的靶细胞。正常情况下， NK细胞的抑制性受体与机体细胞的MHC -I类分子结合后，传递的抑制信号能够抑制NK细胞对正常细胞杀伤;但在病理情况下，被病毒感染的细胞或者肿瘤细胞下调甚至丢失MHC-I类分子的表达，NK细胞由于抑制信号的缺失，就会被活化，从而对靶细胞发挥杀伤作用[8]。 　　NK细胞抗病毒作用 　　大量的研究证实， NK细胞参与对包括乙肝病毒在内的多种病毒的免疫清除反应[9，10]。控制病毒感染不仅依赖于NK细胞的活化，同时还需要NK细胞能够被快速聚集到感染部位。研究表明在病毒感染模型中，多种趋化因子受体介导NK细胞向感染局部迁移 [11，12]。在NK细胞活化并聚集到感染部位后，NK细胞的杀伤作用主要包括三个方面： （1）通过释放穿孔素和颗粒酶等颗粒物质杀伤效应分子[13];（2）分泌IFN-γ、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-5、IL-10等细胞因子调节免疫反应， 抑制肿瘤细胞的增殖并杀伤肿瘤细胞[14]; （3）通过表达配体或受体介导细胞凋亡、传递胞间信号等[15]。HBV感染的隐匿性及患者感染后长期无临床症状导致难以获得患者感染最初期的资料。人类实验研究相对较少，其中一项提示在病毒感染早期NK细胞即可发现HBV，可能在激活特异性免疫中起到重要作用[16]。也有研究报道，HBV感染患者肝脏中较健康组存在大量NK细胞。但同时将急性感染患者与慢性感染患者和健康组相比，急性感染患者有更多的NK细胞激活受体和更少的抑制性受体[17]。因此，慢性肝炎患者NK细胞的活化是减弱的。 　　NK细胞肝损伤作用 　　NK细胞显著聚集在肝脏，突出了其在控制嗜肝病毒感染中的作用。但在HBV持续复制状态下，NK细胞在清除病毒感染细胞、抑制病毒复制同时，导致肝脏损伤。免疫系统介导的肝细胞持续损伤是肝脏纤维化及肝癌的前提。研究发现[18]在HBeAg阳性患者中，由于肝内IL-12、IL-15和IL-18表达升高，IL-10表达下调，导致NK细胞杀伤能力增强，分泌IFN-γ的能力却未增强。所以，高活化的NK细胞导致了肝损伤，却未有效清除病毒。这也是慢性乙型肝炎导致肝损伤的关键原因。 　　 NK细胞除了通过杀伤效应分子介导肝损伤外，通过凋亡信号也可以介导肝脏的损伤。正常肝脏细胞只表达极低水平的TRAIL受体1和2，在病毒感染时，此受体表达上调，同时NK细胞在IFN