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肝性心肌病的研究进展 　　摘要：肝性心肌病是指肝硬化患者在应激状态下，心脏的收缩及舒张功能减低及电生理功能异常，主要的电生理改变是GT间期延长。其发病机制是多因素的包括β-肾上腺素受体功能受体表达下调、肌细胞膜流动性改变、各种离子通道紊乱、细胞抑制物质的产生过多等。肝性心肌病没有标准的治疗方法。原位肝移植被证明是最有效的治疗方法。以病生理为基础的特殊的靶向治疗在未来治疗选项中扮演重要的角色。 　　关键词：肝性心肌病；发病机制；治疗 　　肝性心肌病是指肝硬化患者心脏的收缩及舒张功能受损及电生理功能异常[1]。尤其在应激、感染、腹水、TIPS、门脉减压分流术、原位肝移植时出现明显的心功能障碍，这一心血管系统的异常状态被称为肝硬化性心肌病[2]。电生理异常包括：各种离子通道紊乱， 心肌电机械协调障碍，QTs间隔延长，脑利钠肽（brain natriuretic peptides，BNP）升高等。 　　1 发病机制 　　1.1心脏β-肾上腺素受体表达下调 心脏β-肾上腺素受体信号的减弱是肝性心肌病的病因之一，肝硬化患者交感神经兴奋性增加，交感神经过度活跃导致肌细胞直接损伤和β肾上腺素能功能较弱。由Gerbe等首先论证儿茶酚胺持续性的刺激导致调节功能减弱，敏感性下降与细胞表面β-肾上腺素受体脱离.淋巴细胞β2-肾上腺素受体的密度与心脏β-肾上腺素受密切相关[3]。 　　1.2细胞抑制物质的作用 像内毒素、内皮素、和胆汁酸.这些物质的积聚是门脉侧支形成和肝功能障碍所致。肝硬化患者肠蠕动减少，肠道通透性增加、局部粘膜免疫系统变更导致肠道细菌易位和内毒素血症[4]。最近Karagiannakis et al的一项研究表明[5]血清水平脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein ，LBP）是细菌内毒素的一个标志物，是导致心脏舒张功能不全的独立因素。LBP与舒张功能不全的严重程度呈正相关，他们推测细菌内毒素加重内脏血管扩张和高动力性循环，使心脏应变力减弱。 　　1.3体液循环因素 一氧化碳（Carbon monoxide ，CO）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）。NO产生于心脏微血管内皮细胞和心肌细胞，心肌细胞主要表达内皮性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）。NO由内皮性和神经元性NOS合成。NO来自NOS通过心室壁抑制收缩和诱导凋亡起到心脏毒性作用。血红素加氧酶（HO）能降解血红素为胆绿素，C0等。CO同NO， CO通过增加环磷酸鸟苷和抑制钙内流减弱心室收缩力[6]。 　　内源性大麻素（cannabinoids，CB）是脂类物质大麻素受体的内源性配体，最重要的是叫花生四烯酸乙醇胺（AEA），从膜磷脂合成并释放出细胞，它通过G-蛋白偶联受体称为大麻素亚型-1（CB-1）受体起作用。在胆管结扎的肝硬化（BLD）的一项最新研究表明，心脏内源性大麻素表达是由炎性细胞因子，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和中枢神经再摄取抑制剂UCM707诱导，逐步升级，TNF -α使心脏收缩性功能减弱[7]。 　　1.4细胞凋亡 细胞凋亡在肝硬化心脏功能减弱方面扮演了重要的角色，最近的研究显示交感神经过度活跃与炎性细胞因子升高存在重要联系，如白细胞介素-8（IL-8）、IL-6、IL-1b、TNF-α，尤其是转化生长因子-β（TGF-β）[8]。基因转移技术表明该p38-MAPK的亚型p38α导致缺血后细胞死亡和心肌细胞凋亡。 　　最近的研究发现，Na+/Ca2+交换在肝硬化心肌病的发病机制中扮演一个重要的角色。Na+/Ca2+交换器可保持Ca2+细胞内外的平衡，从而维持稳态细胞内自由钙离子浓度。异常的Na+/Ca2+交换在肝硬化患者导致过剩Ca2+涌入导致心肌细胞凋亡[8]。 　　1.5脑钠肽（BNP） BNP主要由心室产生和分泌，受舒张末压和血容量的调节。血浆BNP水平升高是肝硬化患者存在心肌损害的标志之一。亦有学者研究显示BNP水平较心率失常更能预示患者的死亡风险[9]。Fuat等通过对157例肝移植患者BNP水平研究显示，肝移植后患者存在心功能不全的风险，当心功能不全无明显的临床症状时BNP水平是一个非侵入性检测肝移植后患者心功能不全的血浆标志物[10]。 　　2 心脏功能和电生理变化 　　2.1收缩功能障碍 在应激情况下肝硬化患者出现心功能不全和收缩功能障碍，与血容量增加及高输出量有关[9]。不同点是在肝硬化患者高动力循环心输出量增加，由于血管阻力下降和动脉顺应性下降被消弱，所以没有明显的心脏功能异常表现[4]。但是在应激情况下例如：感染、脾切除分流术、TIPS或原位肝移植可出现心功能不全症状。已经研究表明，收缩功能障碍可能导致肝肾综合症的发生、发展