雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足类风湿关节炎患者群体药动学的研究.docVIP

雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足类风湿关节炎患者群体药动学的研究 　　摘 要 目的：建立群体药代动力学（PPK）模型，探讨群体药代动力参数与有效性和安全性之间的关系。方法：采用非线性混合效应模型，建立雷腾舒的PPK模型，评估PPK对临床的安全性及有效性的影响。结果：模型能较好地拟合雷腾舒的血药浓度，参数估计稳健。研究发现血红蛋白（HBG）水平越高，雷腾舒的清除率越高。药效方面，ACR20与雷腾舒的体内暴露程度显著相关（P0.05）。安全性方面，雷腾舒体内暴露与不良反应、育龄妇女生殖系统不良反应相关性不显著。结论：本研究所建立的群体药动学模型能较好地描述雷腾舒在患者中的药动学特征。雷腾舒的暴露量与ACR20相关性显著、与生殖系统不良反应呈现一定相关性。 　　关键词 雷腾舒 群体药代动力学 有效性 安全性 　　中图分类号：R969.1； R593.22 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）23-0070-06 　　Population pharmacokinetics of hydroxytriptolide in methotrexate poor response patients with rheumatoid arthritis* 　　XIA Wenhong**， ZHANG Yongmei， MIAO Hong*** 　　（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China） 　　ABSTRACT Objective： To establish a population pharmacokinetic （PPK） model to describe the relationship of the exposure of hydroxytriptolide （LTS） with clinical outcome and safety in RA patients. Methods： We selected nonlinear mixed effects model （NONMEM） to establish LTS’s PPK model and evaluated the relationship of LTS exposure and clinical outcome and safety. Results： The data showed that this model was suitable and stable to evaluate LTS’s PK. We found that the higher hemoglobin （HGB） concentration in blood the faster elimination of LTS and the exposure of LTS was positive correlate to the good clinical outcome and could increase the incidence of menstrual disorder. Conclusion： The stable PPK model of LTS established in RA patients. The exposure level of LTS was correlated to good clinical outcome and increased incidence of menstrual disorder. 　　KEY WORDS hydroxytriptolide； population pharmacokinetics； efficacy； safety 　　类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以?P节炎症、关节受损、进行性残疾为特征，RA给患者个人和社会都带来了巨大的疾病负担和社会经济负担[1-4]。目前尚无能够治愈RA的方法，目前的治疗策略是目标治疗，即治疗目标为降低疾病活动度，减轻临床症状和体征、维持躯体功能、优化生活质量、减少关节损伤等[5-6]。用于缓解病情的抗风湿药（DMARD）仍首选甲氨蝶呤，尽管已有多个可供选择的DMARD，但或因存在禁忌证或因治疗反应差或因严重毒副反应等均不能完全满足临床需求，开发新型DMARD仍有必要。 　　雷公藤的主要活性产物：雷公藤甲素，已经被应用于类风湿关节炎[7-9]，但其由于有着较大的生殖毒性和较重的不良反应而影响着临床应用。一些小样本临床研究发现，雷公藤甲素相对于安慰剂或者柳氮磺胺吡啶有着良好的抗RA作用[10-13]。 　　雷腾舒是上海医药集团股份有限公司与上海药物所联合研发的原化学