姜黄素类似物的设计、合成与抗肿瘤、抗炎活性研究-中药学专业论文.docxVIP

温州医学院硕士学位论文姜黄素类似物的设计、合成与抗肿瘤、抗炎活性研究 温州医学院硕士学位论文 姜黄素类似物的设计、合成与抗肿瘤、抗炎活性研究 摘 要 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一，而炎症反应又是典型的 炎症、免疫性疾病、心血管疾病、肿瘤和糖尿病等重要疾病的相关病理生理过程， 它在大多数急慢性疾病中起着重要的作用。因此研究高效低毒的抗肿瘤、抗炎药 物是新药研发的一项迫切任务。姜黄素是姜科植物的根茎姜黄的主要活性成分， 具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化等众多药理作用。 本文在分析姜黄素及其类似物的构效关系及本课题组前期工作基础上，根据 药效团和骨架迁越原理，兼顾药物结构相似性和类药性，有限扩大多样性，对单 羰基类似物苯环上的羟基进行结构修饰共合成23个新型姜黄素类似物，并用MTT 法对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选。结果表明，所合成的大多数化合物 都不同程度的抑制了肿瘤细胞的增殖，其中类似物Alll，All3，All4，All7，B114 对4种细胞株均显示了较强的抗肿瘤药理作用，有较好的剂量依赖性，剂量越高 时间越长作用越好，毒性也较小，并且化合物All3，All7，B114对H460细胞的 抑制作用甚至强于先导物姜黄素，初步构效关系显示4’位同时有酰氧基和供电基 取代可以增加活性。 另外，为了进一步完善和发展不对称单羰基姜黄素类似物的研究，同时考虑 到酰胺基是非甾体抗炎药的活性官能团，本论文还设计了肉桂酰胺类不对称姜黄 素类似物，通过克脑文格尔反应和酰胺化反应合成了19个化合物。从抗炎药理活 性筛选的结果看出，大部分化合物在10pM浓度下都是有抗炎活性的。尤其是类似 物Z一6对这两种炎症因子的释放的抑制率都高于50％，且都强于相同浓度下的阳 性对照药姜黄素。构效关系分析发现此类化合物的活性明显依赖于杂环取代的种 类。 综上所述，本文设计并合成了两大类姜黄素类似物，研究了它们的合成路线、 谱学和理化性质，通过1H NMR和ESI—MS确证了它们的结构。药理活性筛选表明 类似物Alll，All3，All4，All7，B114和化合物类似物Z．6分别具有作为抗肿瘤 和抗炎药物开发的潜力。 关键词：姜黄素类似物；合成；抗肿瘤活性；抗炎活性；构效关系 温州医学院硕士学位论文Design，Synthesis 温州医学院硕士学位论文 Design，Synthesis and Antitumor activity,antiinflammatory activity ofAnalogues of Curcumin Abstract Malignant tumor is one of the major high inddence diseases which seriously threaten the health of humankind，and inflammatory reaction is related to the pathophysiological processof typical inflammatory, autoimmune diseases， cardiovascular disease．cancer and diabetes disease etc．It plays an important role in most acute and chronic disease。So the study of high e伍ciency and 10W toxicity anticancer, anti．inflammatory drugs is an urgent task for the development of new drugs．Curcumin is the active ingredient of tumeric power witll a variety of biological activities including anti-inflammatory,anti-tumor,anti-oxidationandmanyotherpharmacologicaleffects． Based on the analysis of curcumin analogues and their structure．activity relationship and OUr previous research，according to the pharmacophore and scaffold hopping principle，considering the drug structure similarity a