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肝纤维化分子机制和治疗方法探究 【摘要】肝纤维化是一个渐进性过程，由纤维结缔 组织过度增殖和积聚形成。肝纤维化过程异常复杂，了解其 分子机制就显得尤为重要。最近的研究结果显示存在大量的 植物衍生物可阻止甚至逆转肝纤维化的过程，具体有效地阻 止或逆转肝纤维化的策略将成为未来研究的重点。 【关键词】肝纤维化；生化异常；基因疗法；抗纤 维化策略 中图分类号R575文献标识码A文章编号1674-6805 (2014) 6-0162-03 肝纤维化是各种致病因子引起肝脏内结缔组织增生出 现异常，进而引起肝脏内细胞外基质过度沉积的渐进性病理 过程。肝纤维化过程中，致病因子激活炎性细胞，刺激其分 泌细胞因子、生长因子和其他活化剂分子，这些化学信使使 肝星状细胞激活并合成胶原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖。肝星 状细胞的非正常产物、骨髓来源细胞和上皮间充质组织的异 常堆积，均可使肝脏细胞外基质增加，而胶原降解下降。从 长远来看，其可能导致肝硬化及相关并发症，也可能有致癌 作用，引起肝脏正常功能丧失，最终导致死亡［1］。本文综 述了关于肝纤维化的分子机制及其对某些生化指标的影响 和抗纤维化物质的研究，以讨论阻止或逆转肝纤维化的有效 策略，设计和制定新的治疗方案，现报告如下。 1肝纤维化的分子基础 肝纤维化涉及肝星状细胞激活及胶原的过表达和过分 泌，可导致细胞外基质蛋白过度积聚。从广义上说，纤维化 主要有两个阶段：炎症阶段和纤维生成阶段。最初，各种肝 毒素因子能够诱导炎性介质的形成，在肝细胞内引起炎症反 应。在炎症阶段，炎性介质使肝星状细胞激活，细胞外基质 蛋白合成量增加。肝星状细胞增生，成为缺乏脂滴和胶质原 纤维酸性蛋白的成肌纤维样细胞［2］,能产生过多的细胞外 基质成分，a-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）纤维表达增加。 在纤维化过程中，低密度基质降解，取而代之的是过多 的非功能性胶原细胞外基质。钙依赖性酶和基质金属蛋白酶 （MMP）扰乱细胞外基质的胶原和非胶原成分［3］。激活的肝 星状细胞还分泌MMP-1 （间质胶原酶）、MMP-2 （明胶酶A） 及MMP-3 （基质溶素1）,这使细胞外基质的主要构成成分减 少。在某种程度上，细胞溶素的活动间接地使I型和III型胶 原沉积。此外，基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）在纤 维化的肝脏中显著增加，其可抑制金属蛋白酶-1的作用，导 致胶原纤维在肝脏内积聚［4］。 2肝纤维化过程中的生化异常和组织学变化 肝毒性总是与肝细胞的新陈代谢受损和肝脏内结缔组 织成分沉积相伴随［5］。最新的资料显示生化异常主要是与 肝纤维化过程中的中间代谢物或终产物水平遭到破坏有关。 此外，已有报道显示在肝纤维化过程中某些酶如谷草转氨 酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等也会发生变化。 矿物质、维生素及其各种代谢产物在机体新陈代谢中也 起着重要作用。矿物质除了可作为酶的辅助因子外，还是构 成金属蛋白和金属酶的成分。由于这些化合物主要是在肝脏 代谢，肝组织功能受损在肝纤维化和肝硬化中是必不可少 的，因此其也可改变这些化合物的水平。 有报告显示肝纤维化过程中组织学也会发生相应的变 化。在N-二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化中“肝重量”和“肝 体重比”均显著下降。蛋白质合成减少、细胞坏死、肝实质 萎缩是肝纤维化晩期发生的重要原因。在哺乳动物中注射N- 二甲基亚硝胺建模，使用单克隆抗体免疫组织化学染色，结 果显示N-二甲基亚硝胺模型组存在a-SMA特异性染色，而 对照组未发现a-SMA特异性染色［6］。在最近的研究中，在 哺乳动物肝纤维化模型中红细胞流变学及其他血液相关指 标和酶等也发生特异性变化［7］。 3抗纤维化策略 通过使用抗纤维化的物质可以逆转肝纤维化和早期肝 硬化。其主要是通过激活PPAR-丫、抑制TGF-B、促进细胞 凋亡及抑制肝星状细胞的增殖和激活来起到抗纤维化的作 用。例如，前列腺素E2通过抑制TGF-0 1介导的胶原蛋白 生成起到抗纤维化作用［8］,而姜黄素通过阻断血小板源性 生长因子和上皮细胞生长因子信号通路激活内源性PPAR- V 基因表达，进而抑制a-SMA、TGF-B和MCPT的表达起抗 纤维化的作用［9］。 尽管有大量的药物有抗纤维化的作用，但它们有各自的 局限和副作用。因此，寻找能够起到抗肝纤维化作用且副作 用较小的物质就变得很有意义。最近的一些研究显示某些植 物衍生物和提取物对逆转肝纤维化有显著效果。 据文献［6］报道，盒果藤可通过降低肝星形细胞中 a-SMA的表达来抑制肝纤维化的发生。姜黄素可抑制肝星状 细胞的激活，激活PPAR- V来减少细胞增殖，诱发细胞凋亡 及抑制细胞外基质基因表达来达到抗纤维化的作用［10］。苦 参碱通过抑制TGF-B 1的活动抑制肝纤维化［11］。牛磺酸可 抑制TGF-B 1的活动、胶原形成及减