乳腺癌与甲状腺激素及甲状腺受体的关系研究.docVIP

乳腺癌与甲状腺激素及甲状腺受体的关系研究 乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，其发病 率逐年上升且趋于年轻化。尽管其发病机制复杂，但 激素与受体激活是肿瘤发生发展的主要机制。而影响 激素如何激活或者抑制受体的转录和活性，是肿瘤机 制研究的前沿和热点。 研究发现三碘甲腺原氨酸(3, 5， 3-tri-iodothyronine, T3)抑制细胞周期蛋白D1和 T1基因表达，调节乳腺上皮细胞细胞周期的进程进 而降低乳腺上皮细胞的增殖［1］。甲状腺激素可能通过 允许作用对雌激素等产生影响［2］。Dinda等研究 T47-D细胞系(表达较多雌激素受体)发现，T3影响 其生长及增殖周期，提升p53基因水平，促进pRb 蛋白磷酸化，且过程与雌激素受体信号通路交叉调节 T47-D细的分化与增殖。有学者研究T3和雌二醇 (E2)对人乳腺癌细胞株(MCF-7，T47-D)作用时 发现，ER拮抗剂抑制-tamoxifen抑制T3和E2依赖 的细胞增殖作用，T3协同增强E2对T47-D细胞株 的增殖作用，还促进雌激素-雌激素受体所介导的基因 表达，但这种效果较E2作用较轻，这些研究证明T3 协同E2促进乳腺癌细胞增殖，还增强E2的促细胞分 裂作用［3］。肿瘤易感基因101 (TSG101)(与酵母菌 vps23基因同源的哺乳动物基因)，负责细胞内蛋白质 的分选、囊泡的运输、保持基因组的稳定性，在乳腺 癌、甲状腺癌组织［4］中均存在过表达。TSG101的上 游调控元件存在甲状腺转录因子2 (TIF-2)和甲状腺 激素受体结合位点，在转化原发性肿瘤细胞中，甲状 腺激素可能差异参与对TSG101启动子活性的差异 性调节过程，进一步影响疾病的发生发展［5］，这些提 示乳腺癌的发展受甲状腺激素的调节。但是甲状腺激 素对乳腺癌产生影响的途经尚不十分清楚，且乳腺癌 组织中是否有甲状腺激素受体的表达尚无较为明确的 报道，但有研究对70例散发乳腺癌患者甲状腺激素受 体(thyroid hormone receptor，TR)表达和突变情况进 行研究，未发现乳腺癌组织中TR的表达，但在一些 病例中，如原发性乳腺癌患者，继发性乳腺癌患者， 进行RNA和蛋白质水平的检测，发现TRa和TR 基因表达情况发生了特异性的改变［6］，因此可以 认为甲状腺受体的变化可能与乳腺癌的发生发展有 关。 甲状腺激素受体与乳腺癌发生有关，伹是其确切 关系有待进一■步研究，最近的研究报道T3能够抑制 细胞周期蛋白D1和T1基因的表达，调节细胞周期的 进程，进而抑制乳腺上皮细胞增殖［7］。T47D细胞系 是一种雌激素反应性人类乳腺导管癌细胞系且为雌激 素受体阳性细胞系，Dinda等［8］发现，T3通过激素 间的允许作用影响雌激素的活性与功能，影响T47D 细胞系生长及增殖周期，促进p53基因转录和表达， 促进pRb蛋白磷酸化，且该过程与雌激素-雌激素受体 信号通路交叉调节T47D细胞的分化与增殖。细胞粘 合素C在乳腺癌细胞中的表达上调，它具有促进肿瘤 细胞生长增殖、血管生成及转移与迁移的作用，已有 研究报道T3降低细胞粘合素C表达［9］，说明T3起着 一定的抑制肿瘤发生作用。而Tang等［10］的研究表明， 在MCF-7细胞中，T4能作用于雌激素受体依赖的 MAPK传导通路，通过磷酸化MAPK信号通路中的丝 氨酸促进细胞的增殖，其作用机制与雌二醇类似。总 之，甲状腺激素对乳腺癌细胞的作用机制及效应、甲 状腺激素受体与乳腺癌相关性还有待进一步阐明。关 于乳腺癌中甲状腺激素受体(TR)的表达尚无较为明确 的报道，Silva等［11］对70例偶发的乳腺癌病例进行了 TRci 1、TRP 1和TR 3 2亚型表达和功能状态的研究， 前两者RNA在相当数量的患者中都有表达，而后者 RNA未检测到表达，Western印迹分析从蛋白质水平 证实了他们的不同。此外，TRa 1、TR3 1在基因水 平有许多明显不同的地方，提示甲状腺激素受体的表 达变化可能参与肿瘤的发生发展，特别是与乳腺癌的 发生与发展。 总之，乳腺癌与甲状腺激素及甲状腺受体有密切 关系，伹截至目前还没有较为准确而统一的观点。尽 管前瞻性或者回顾性研究也取得了较为可靠的临床或 基础资料，但其可信度及相关性机制仍需待进一步充 足的验证。 参考文献： [1 ]Gonzalez-Sancho JM，Figueroa A, Lopez-Barahona M，et al. Inhibition of proliferation and expression of T1 and cyclin DI genes by thyroid hormone in mammary epithelial cells [J]. Mol Carcinog， 2002, 34(