课件：靶向抗癌药物.pptVIP

THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 苯丁酸氮芥。氮芥类药物治疗癌症由于毒性太大、选择性不高，它既杀癌细胞，也杀伤生长较快的正常细胞 ，为了克服这些不足之处，科学家们孜孜不倦地挖掘、寻找 * 金属抗癌药：金属与dna的络合作用，插入其中，影响癌基因的翻译和表达；抗代谢类：作用于核酸合成过程中不同的环节。氨蝶呤：二氢叶酸还原酶抑制剂；激素类：雌激素对前列腺癌有一定的治疗效果 ；强的松（肾上腺皮质激素 ）治疗急性白血病、恶性肿瘤 * 国外对该类抑制剂的结构改造、构效关系和药理活性等进行了大量的研究：在苯胺3位取代基上含有亲脂性取代基对活性有利，在苯胺上连接大的基团对活性不利 活性基团：苯胺结构、吡连嘧啶、哌嗪结构 可编辑 可编辑 靶向抗癌药物 李秋珵 08化基班 200800110206 抗癌药物的发展历程 20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的药物时，想到了那个充满罪恶感的芥子气。 大胆的假设 ——如果用它来治疗淋巴瘤是否有效果？ 科学的验证——催生了人类第一个现代抗癌药物：氮芥（HN2） 二氯二乙硫醚，简称硫芥，主要损害处于不同分化阶段的血细胞，导致人体白细胞急骤降低而死亡。 传统抗癌药物的分类 细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合物等药物） 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨蝶呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、 6-巯基嘌呤等） 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙烯雌酚、强的松、地塞米松等） 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、博莱霉素、平阳霉素、蒽醌类等） 传统抗癌药物的缺陷 传统的抗癌药物是通过各种途径给药后，达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用 最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作用 解决方法——实现药物对癌细胞的靶向作用 靶向抗癌药物的优势——靶向抗癌药物治疗能在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药物的作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小 靶向抗癌药物 靶向抗癌药物 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的药物 。 癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加 癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体 癌细胞分裂演变过程中存在关键 的酶 （如蛋白酪氨酸激酶等） 靶向抗癌药物分类 酪氨酸激酶抑制剂 1 单克隆抗体药物 2 叶酸受体靶向药物 3 磁性靶向药物 4 1.酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤细胞恶性转化。 有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。 格列卫?Gleeve（伊马替尼） 格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗效果很好。国际上认为，格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。 格列卫被被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻；纽约《时代》杂志将其作为杂志封面，称格列卫开创了药物研发的新时代。 格列卫的结构分析 格列卫的活性成份为甲磺酸伊马替尼，其化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐 吉非替尼 拉帕替尼 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 格列卫的作用机理 慢性粒细胞性白血病(CML）：患者Ph染色体异常，Ph产生一种酶，即为融合蛋白（Bcr-Abl），它增强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十种蛋白质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出信号并在细胞内通过多种通路活化，通过一连串生化反应引起癌基因的表达，导致人体内白细胞的过度增生。 抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：设计合成了能与BCR-ABL蛋白上ATP结合部位竞争结合的分子——格列卫 格列卫是腺苷三磷酸酯酶竞争性抑制剂。它在腺苷三磷酸酯酶结合点发生结合，并且阻滞了腺苷三磷酸酯酶的结合，从而抑制了激酶活性 2.单克隆抗体药物 什么是单克隆抗体？ 利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决定簇的抗体，这样的抗体称为单克隆抗体 (monoelonal antibody) 单克隆抗体药物的特点： ① 特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具有更强的疗效② 多样性。主要表现在靶抗原的多样性、