十一方法评价及K.ppt

血浆室与效应室之间存在一个平衡过程，这一过程与药物从效应室消除的速率常数Ke0有关。 关附甲素在犬体内的Ke0值为0.097min-1，介于?和?之间，说明药物的效应室的动力学仅在后消除相才与血液中的动力学完全平行； EC50为1.50×10-6ug/ml，说明关附甲素与受体的亲和力很大。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 第四节????中药药动学和药效学 结合模型 根据上述讨论提出：能否找到一种方法将 血药浓度法（PK） 结合起来 药理效应法（PD） 药物动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics，PD）是两门相邻学科，两者结合起来研究的模型称之为药物动力学与药效动力学结合模型（PK-PD模型），用于研究药物按照时间、浓度和效应三相同步进行的动力学行为。 PK-PD模型定义： 时间 浓度 三相同步引进的动力学行为 效应 药物按 传统的结合模型认为药物效应作用于中央室或外周室，即直接与血药浓度有关。 Galcazzi等观察到静注普鲁卡因胺对心电图的QT时间间隔变化出现效应的时间滞后于血药浓度， 说明药理作用强度跟中央室或外周室的浓度是不同步的。 药物在使用单次剂量后，同时测定血浆浓度和效应，以时间为横坐标可以描成二条曲线： 浓度—时间曲线 效应—时间曲线 发现最大药效的到达，在血药浓度的峰值后，即药效与浓度存在着一定的滞后。 见下图： 当将效应—浓度点按时间顺序联结时，并没有得到S形曲线，而得到一反时钟方向的所谓滞后环。 这主要是由于观察到的血浆浓度并不是效应部位浓度， 血浆浓度与效应部位的浓度存在一定的滞后，使直接拟合血药浓度与效应成为因难。 1979年Sheiner等提出作用于效应室的PK-PD模型， 其模式图见下图。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 模式图 K1e：转运常数 Ke0：常数消除 1 2 E K10 K12 K21 K1e Ke0 D 在传统的线性房室模型中建立效应室，它和中央室结合，药物按一级过程的转运常数K1e进入效应室，并以Ke0常数消除。效应室中药量产生的效应具有Hill方程的性质。 比如静注后，二房室模型的中央室和效应室药物浓度的函数方程及其表示效应的Hill方程（即S型最大效应模型）是很常用的，分别为： S型最大效应模型 有些药物的浓度-效应关系不能通过单纯的 Emax模型来描述，也不呈双曲线，而呈S形，或在EC50以上浓度的效应上升较预期的为慢，此时，Emax模型的方程式中附加一个参数S，如下式： S形公式首先由Hill提出，故也名Hill方程。当用对数值单位时，上式成为直线，斜率为N。 Emax与S形Emax模型适于描述很多药物在体内的浓度和效应间的关系。例如对通过阻滞受体而产生作用的β-肾上腺素阻滞剂或非去极化神经肌肉阻滞剂可用其式来描述。 N：曲线的陡度，影响曲线的斜度，N值不同，可引起曲线形状的变化，N可能没有药理意义，其结果也可能非整数。 当N＝1时，可以双曲线描述。(即Emax模型) 当N＞1时，成为S形曲线，中间部分较陡。 当N＜1时，低浓度时曲线较陡，但离开EC50 后，其曲线较平坦，效应接近Emax很慢。 从图3-4中还可看出，当药效范围＜50％Emax时，浓度一药效关系接近于线性关系。 例如抗心律失常药双异丙砒胺、奎尼丁等的延长Q