课件：工业药剂学概述周建平.pptVIP

THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 （六）稳定性与质量控制 药品稳定性主要包括： 1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）； 2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）； 3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。 一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂三要素） 安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料）， 稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。 稳定性研究： 贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。 药品不稳定： 不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。 三、处方设计、制备工艺对药品质量及稳定性的影响 1.处方组分的影响原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。 2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响 科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性 遵循的总体原则 a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等） b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量） c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定） d.原—辅料、辅料—辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描量热法：DSC） （一）骨架型和包衣型DDS 骨架型DDS: 由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降） 包衣型DDS: 不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布） 骨架型和包衣型DDS的主要问题 骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可靠，易实现工业化生产。 1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但可调性较好。 2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。 （二）微粉化技术 对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度）：极大地降低药物粒子达到微米级（10um）水平（表面自由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑）。 粉碎方法：水飞法、球磨机、胶体磨、微晶结晶法→气流粉碎机（流能磨：效率高，粒度分布较均匀，有冷却效应，可无菌操作等） THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 微粉化可能存在的问题 1.粒子分布不均匀（*混合粉碎等）； 2.表面电荷→难分散（*加润滑剂等）； 3.晶型的转化（*气流粉碎、低温粉碎等）； 4.易吸附、飞扬； 5.堆密度下降、流动性和可压性较差等 小试→大生产过程中应注意的事项： 1.均匀性：小试好，大生产可能出现较大的粒子差异（除流能磨外）→造成质量不稳定； 2.混合性：小试易进行，大生产中应进行充分的过筛混匀过程； 3.飞扬性：大生产易控制 4.吸附性：在连续生产过程中较少考虑 5.颗粒硬度和流动性存在差异：手工与机械；筛网等 6.机械差异：单冲和旋转型；流化和锅包衣等 7.大生产得率较高 （三）CD及衍生物包合技术 主体分子（CD）包裹客体分子（药物）：无机物、水溶性和大剂量药物不宜。 又称分子胶囊：适合难溶性、小剂量、易挥发药物（提高水溶性、稳定性和AUC，降低挥发性，液体药剂固体化） 制备方法：碾磨法、溶剂法（pH调节等）、饱和溶液法（加热→冷却）、喷雾干燥等 包合技术可能存在的问题 1.包裹率：CD中药量/药物投料总量×100% 2.泄漏性（如湿法制粒过程中，药物在溶剂中的溶解e、析出等） 3.表面吸附（喷雾干燥等） 4.溶解度改变（亲脂药物降低，亲水药物增加） 小试→大生产过程中应注意的事项 1.制备工艺：小试可采用碾磨法，大生产采用溶剂法和饱和溶液法； 2.包裹率：连续间断式生产（母液的利用）； 3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附； 4.工艺参数差异：搅拌速度和时间等 （四）固体分散技术 药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物） 随