课件：第二章---中枢神经系统药物.ppt

构效关系 以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用。 七元亚胺内酰胺环是活性必需结构。 4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。 在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。 引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性。 唑吡坦 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 鉴别反应 巴比妥类药物的作用机制 作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。 临床应用： 催眠药； 治疗癫痫大发作。 药物代谢 长效巴比妥： 巴比妥 苯巴比妥 中效巴比妥： 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 其它巴比妥类药物 短效巴比妥： 戊巴比妥 司可巴比妥 超短效巴比妥： 己锁巴比妥 硫喷妥钠 构效关系 作用强弱和快慢----药物的理化性质 （1）解离常数 （2）脂水分配系数 作用时间长短----药物的体内代谢速度 药物要有适当的解离度 解离度与药效的关系 在生理pH7.4的条件下体内解离度： HB=B-+H+ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 pKa 未解离% 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 已锁巴比妥 8.4 90.91 解离率 巴比妥酸易解离的解释 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 药物作用与脂水分配系数的关系： 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 非水相常用正辛醇 代谢与药物持续作用时间 长效 短效 构效关系 若R1(R2)=H则无活性，应有2-5碳链取代，或有一为苯环取代，R1,R2的总数为4-8最好 直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃：短效 R以甲基取代起效快 以硫取代起效快 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 – 苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议 – 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症 地西泮　 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H -1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 定位氢 1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯 确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基。 ——由定位号和H ，置于环系之前 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H -1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 添加氢定位氢 应用 格式 添加氢 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。 由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。 定位氢 确定其饱和元素位置，还可指示主要功能基。 由定位号和H，置于环系之前。 结构特点 苯二氮卓体系： 苯环+七元亚胺内酰胺环并合的母核 亚胺 内酰胺 发 现 氯氮卓(利眠宁) 合成路线 理化性质——水解性 4，5位可逆水解 1,2位水解不可逆 前体药物 定义：将药物分子经化学结构修饰后，得到的在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶的转化，释放出活性药物而发挥药效的化合物，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。修饰前的活性药物称为母药。 药物作用 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 作用机制 靶点：中枢的苯二氮卓受体 作用机制：当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA（ γ-氨基丁酸）易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 药物代谢 代谢产物 奥沙西泮oxazepam 替马西泮temazepam 地西泮diazepam 去甲地西泮 可编辑 可编辑 主讲人：隋国哲 Email:suiguozhe@ 齐齐哈尔大学制药工程教研室 药 物 化 学 第二章 中枢神经系统药物 中枢神经系统 中枢神经的血脑屏障 主讲人：隋国哲 Email:suiguozhe@ 齐齐哈尔大学制药工程教研室 药 物 化 学 第一节　镇静催眠药 催眠药与镇静药 2007年——英国、澳大利亚、日本30%-35%