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非经典的生物电子等排体举例: 1)基团的倒转,如酯基的转变 2)极性相似基团的置换,如羰基和磺酰基 3)半径相似,如-F和-H 4)开链成环 * (3)先导化合物(Lead compound): 通过各种方法确定的有某种生物活性的化合物,可能活性低、作用特异性低、毒性大,不能直接药用,对其进行化学结构改造,可使之发展为理想的药物。 (4)杂质: 是指在生产、储存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质。 (5)脂水分配系数:指化合物(或药物)在有机相和水相中分配达到平衡时浓度的比值,即P = Co/Cw。P值越大则脂溶性越高。 * 五、药物化学基本概念和基本原理 前药原理:某些药物的毒性大、选择性差、吸收差或具有不便于应用的理化性质,可以用化学方法对原药进行结构修饰,得到体外无活性或活性较低的化合物,修饰后得到的化合物进入体内后经水解或酶解作用,释放出有效的原药而发挥作用,即前药原理。 结构修饰前的药物称为原药(Parent-drug) — 有活性 结构修饰后的药物称为前药(Pro-drug)—无活性/活性低 * 原药 前药 体内代谢 结构修饰 (6)前体药物(也称前药, Pro-drug): 是指一类在体外无活性或活性较小,在体内经酶或非酶作用,释放出活性物质(原药)而产生药理作用的化合物。 * 原药:氯霉素 前药 无味氯霉素 体内代谢 结构修饰 前药原理举例 (7)构效关系(structure- activity relationship,SAR):在同一基本结构的一系列药物中,药物结构的变化,引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。 (8)血脑屏障(blood-brain barrier; BBB):为保护中枢神经系统,使其具有更加稳定的化学环境,脑组织具有特殊的构造,具有选择性的摄取外来物质的能力,被称作血脑屏障。通常脂溶性高的药物易通过血脑屏障,而离子化的药物不能通过。 * (9)相似相溶:分子极性相似的容易互溶(否则难溶),例如:极性较大的无机化合物如NaCl就易溶于极性相对较大的无机溶剂 - 水;而极性较小的如两种有机化合物苯和乙醚可以互溶;但NaCl是不溶于极性小的有机化合物如苯、乙醚等等,因为溶质和溶剂之间极性。 中性分子的极性小于酸性或碱性分子,因此,更容易透过含磷脂(由极性较小的有机物组成)的各种生物膜,胃壁就是一种生物膜。 * * (10)药物靶点:是指药物在体内的作用结合位点,包括受体、酶、离子通道、核酸 等生物大分子。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个,其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体 (GPCR)靶点占绝大多数,另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计(rational drug design)可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点,或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子,以发现选择性作用于靶点的新药。 * 与药物结合的受体生物大分子统称为药物作用的生物靶点,存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。迄今已发现作为治疗药物靶点的受体生物大分子总数近500个。目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图。 (11)首过代谢(First Pass Effect) 又称第一关卡效应、首关效应。所有口服药物的吸收须透过胃肠壁,进入门静脉。有些药物几乎无代谢作用发生,有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢、消除,发生首过作用。 首过作用使代谢增强,吸收减少,治疗效应下降。肠道外给药如注射、皮下或舌下给药可避免首过作用。大剂量口服可使药物肠、肝代谢达到饱和,假定吸收完全,当口服和肠外给药产生相同血浓、相同疗效的剂量相差很大时,以及静脉注射比相同剂量尿液中药物和代谢物大时,可以认为有首过作用发生。 * 药物的体内过程 * 以口服为例,药物入口后,首先到达胃肠溶解,然后释放出游离的药物分子。胃液呈强酸性(pH值为1-3)为弱酸性药物的重要吸收点(为什么?)。而最主要的吸收点为肠道,尤其是小肠,肠内pH值接近中性至弱碱性(在肠道不同区域的pH值不同),弱酸性和弱碱性药物都能被吸收。药物被吸收后随血流通过门静脉进入肝脏,在肝脏遇到首过代谢作用(First-Pass Metabolism)。 药物的体内过程 * 作用于中枢神经系统的药物必须穿过血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)才能到达作用靶点,而对于作用于外周系统靶点的药物,则必须要避免具有BBB穿透能力,以免对中枢神经系统产生副作用。
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