《系统生物学》第14讲时间程序与转录网络的整体结构-1.ppt

第十四讲时间程序与转录网络结构 网络模体是转录网络中重复出现的连接模式。 我们前面已经学过了自身调节和前馈环两大类模体。 本节介绍多输出前馈环模体和另外两类网络模体单输入模块（SIM）和致密重叠调节子（DOR）。 SIM网络模体是一种结构简单的调控模式，即一个调节物控制一组基因。 SIM虽然结构简单，但是具有产生基因表达时间程序（temporal programs）的功能，即基因根据需要依次打开，优化细胞资源的利用。 更详细的时间程序，可以由泛化的FFL（多输出）的功能来实现。 而最后一大类网络模体DOR，则是调节物和目标基因稠密组合的调控阵列，可以根据每个基因的输入函数来实现决策运算。 转录调控网络实际上就只包括这四大类网络模体。 引言 不同于以往固定节点的网络模体，单输入模块（Single Input Module）是一个有共同特征的模体家族，节点数不尽相同。 SIM有四个主要特征： 1. 一个转录因子X控制一组（n个）靶基因Z1，Z2，…，Zn； 2. 每个靶基因只受这一个转录因子的调控； 3. 这个转录因子对各个靶基因只有一种相同的作用（激活/抑制）； 4. 这个转录因子X往往是自身调节的。 SIM中，靶基因的数目n是一个自由参数，n越大，在随机网络中出现的概率越低。 SIM中，靶基因往往具有相同的功能，通常对应一条代谢途径上的若干个酶（依次起作用/形成复合物），共同完成一个代谢物的生成或转化。 单输入模块（SIM）模体 单输入模块（SIM）模体 单输入模块（SIM）模体 复合反馈环（composite feedback loop） SIM的功能是协调一组靶基因的依次表达，产生表达的时间程序（temporal program of expression）。 这种时间次序的简单产生机制就是转录因子X对不同的靶基因Zi有不同的激活阈值Ki，阈值取决于靶基因启动子上结合位点处序列和位置的微小差异。 当X的浓度从低到高逐步增加时，会依次越过这些阈值Ki，从而依次“开启” 相应的目标基因的表达。 相反，当X的浓度从高到低逐步减少时，会按相反的顺序依次关闭对应目标基因的表达。 因此，最先被激活的，就会最后被关闭，这种情况称为“后进先出”（last-in-first-out，LIFO）。 SIM可产生表达的时间序列 SIM可产生表达的时间序列 SIM可产生表达的时间序列 转录因子X的活性改变的越快，则各靶基因响应时间之间的延迟就越小。 在真实的转录网络中，存在动力学过程的不对称性，即，激活往往是很快的，而抑制则是逐渐发生的。 例如，在细胞的氨基酸外部供应产生时，细胞中利用这些氨基酸的各种酶的表达会很快激活，而当外部氨基酸供应中断时，这些酶的表达会逐渐关闭，并逐渐开启氨基酸的内部合成途径（内部合成相关酶的表达）。 基于SIM实现的基因的时间顺序表达在大肠杆菌的多个转录控制系统中被发现。 例如，代谢途径中的精氨酸系统，DNA的SOS损伤修复系统等。 在这些系统中，基因按照既定顺序依次表达，基因间的时间延迟大约为0.1个细胞世代时间（约5～10分钟）。 SIM可产生表达的时间序列 SIM产生的基因的时序表达具有重要的生物学意义。 它使得基因的表达顺序与它们的功能需要相匹配，功能上先需要的基因先表达，后需要的后表达。 这是一种所谓的仅当需要时才生产的策略（just-when-needed production strategy）。 在细胞资源有限的情况下，这种生产策略无疑是一种最优化的策略。 这种策略的最优性，已经用数学模型证实了（还：前酶活性高于后酶）。 由SIM产生的精确的时间顺序可以通过突变来变更，即突变可以改变基因的激活阈值，从而改变基因被激活的相对次序。 这也说明，真实转录网络中所观察到的这种时间顺序的安排，是自然选择的产物，也体现了“仅当需要时才生产”的最优策略所带来的选择优势。 SIM可产生表达的时间序列 SIM可产生表达的时间序列 在SIM控制的损失修复系统中，也发现了类型的时间顺序产生机制。 即，当损伤发生时，系统中各个蛋白的表达迅速开启，而当损伤修复后，修复相关的各基因逐步关闭。 并且，负责轻微损伤修复的基因先关闭，而负责严重损伤修复的基因后关闭。 时间顺序对于大量细胞的整体特性也有很重要的意义，如细菌或酵母的细胞周期、生物钟的昼夜节律以及发育进化过程中的基因的时序等。 这些系统中的时间顺序也是由类似SIM的调节机制实现的。 所谓类似SIM，是指它也像SIM一样有一个主调节基因和若干个目标基因，同时，目标基因可能受到不止这一个主调节基因的调节。 只是，除了主调节基因，其它调节基因在整个生理期，活性不变。 SIM可产生表达的时间序列 SIM如何进化呢？