《系统生物学》第8讲转录网络的基本概念-1.ppt

∑ M ? 第八讲转录网络的基本概念 细胞的认知问题 细胞生存在一个复杂的环境中，可以感受多种（物理或化学的）信号。 细胞的内部状态信息同样重要，如代谢物水平，DNA损伤等。 细胞对信号的应答是通过表达特定的基因/蛋白来实现的。 细胞的内外环境的状态可以通过转录因子（TF）的活动来表征。 转录因子是一类特殊的蛋白质，可在激活（activated）和失活（inactivated）状态之间转换，且该转换受到环境信息（输入）的控制。 细胞的认知问题 激活的转录因子可以和DNA结合，调节靶基因转录的速率，靶基因转录成mRNA最终翻译成蛋白，使细胞作出响应。 因此，细胞内转录因子的活性状态可以视作环境的一种内在表示。 用一组转录因子的状态作为环境中各种因素的内在表征是一种简洁的描述方法。 这种符号化的表示方法，对于细胞的生存和生长都很重要，并受自然选择的作用。 大肠杆菌中有大约300个转录因子，调控约4000个基因的转录表达。 细胞的认知问题 转录网络中的元件 转录网络描述了转录因子与靶基因之间的相互作用。 基因转录就是通过RNA聚合酶生成目标基因的mRNA拷贝的过程，mRNA翻译后得到蛋白，也叫基因产物。 基因的转录速率，即单位时间内生成的mRNA的数量，是由启动子（promoter）控制的。 启动子是位于基因上游的一段DNA调节区域。 RNA聚合酶与启动子的特定位点结合，该位点的特性（化学亲和力）决定了该基因转录的速率。 转录网络中的元件 因为RNA聚合酶对所有基因有效，所以，表达特定基因时的区别是由转录因子控制的。 每个转录因子调节一组目标基因的转录速率。 转录因子通过与可调节基因的启动子上的特定位点结合，实现对转录速率的控制。 而一旦转录因子与启动子结合，就改变了单位时间内RNA聚合酶与启动子结合并生成mRNA分子的概率，即转录因子影响了RNA聚合酶转录起始的概率。 转录因子既可以充当激活剂（activator），提高转录速率，也可以充当抑制剂（repressor），降低转录速率。 转录网络中的元件 转录因子蛋白自身也是由基因编码的，这些基因同样受到其它转录因子的调节，因此调节关系是多重的。 这些调节关系（相互作用）的集合就构成了转录调控网络。 转录网络从概念上讲，描述了一个细胞内所有（或至少是已知的）转录因子相互作用的调节关系。 转录网络的节点是基因，边则表示一个基因的转录过程受另一个基因的蛋白产物的控制。 一个有向边X→Y表示基因X的产物是与基因Y的启动子相结合的转录因子蛋白，它能调控基因Y的转录速率。 转录网络中的元件 转录网络中的元件 转录网络中的元件 转录网络中的元件 输入到网络的信号（signal）携带来自环境的信息。 信号的形式可能是一个小分子、蛋白质修饰剂、或者直接影响某个转录因子活性的分子伴侣。 通常，外部刺激激活某个生化信号转导途径，并最终实现对特定转录因子的化学修饰。 信号通常导致转录因子蛋白的形状（构象）发生物理改变，使其在激活与失活状态之间发生转换。 例如，信号Sx能使X迅速转变为活化状态X*，从而与基因Y的启动子结合，进而增加了转录速率，最终导致蛋白Y的表达量增加。 转录网络中的元件 因此，网络是一个动力系统：在一个输入信号到达后，转录因子的活性发生改变，进而导致蛋白质的生产率发生改变。 生成的蛋白中，有些直接执行细胞功能，如构建细胞结构，或催化生化反应。 而另一些蛋白，可能还是转录因子，进一步调节其它基因的表达。 大肠杆菌的转录网络实例 时间尺度分离 时间尺度分离是指，一个复杂过程中的若干个步骤发生在不同的时间尺度上，一般跨越数量级。 那么，在处理问题时，如果把慢过程作为关注的重点，则可以假定快过程已经达到稳态（处于稳态或准稳态）。 例如，当考虑蛋白水平的变化时，转录因子的活性水平就可以假定是处于稳态的。 转录网络的组份模块化 直接表现，就是来自一个物种的基因，可以在另一个物种中表达。 例如，来自水母的绿色荧光蛋白（GFP）可以在细菌中表达；GFP是重要的实验工具。 组份模块化使转录网络在进化中具有极强的可塑性。 基因调控方式（边）的进化速率要快于编码基因（节点）本身的进化速率。 例如，亲缘关系近的物种（如人和老鼠），它们的蛋白编码基因很像，但这些基因何时表达，以及表达多少，却有明显的差异，造成表型的巨大差别。 转录调控网络的进化，主要反应在调控关系（边）的改变上。 边上的符号：激活剂和抑制剂 转录因子对目标基因有两种作用：激活（activation）和抑制（repression），也分别叫作正控制（positive control）和负控制（negative control）。 因此，转录网络中的边上就有两种符号，一般分别用+和-表示这两种作用。 通常，转录网络中正作用的数目要多