《系统生物学》第10讲自身调节网络模体-1.ppt

第十讲自身调节网络模体 大肠杆菌的转录网络 引言 前面介绍了一对一的转录调控动力学。 真实的转录调控网络由许多相互作用的边构成，如大肠杆菌中已知有20%左右的基因参与转录调控。 要理解这种复杂的网络，需要找到其中的结构单元。 在理解结构单元的基础上，再试图理解整个转录调控网络的动力学 。 本节内容要点： （1）介绍一种在复杂网络中检测结构单元的方法，这种结构单元，也就是网络模体（Network Motif）； （2） 研究转录网络中最简单的网络模体之一，负自身调节（negative autoregulation）模体。 （3）说明这种网络模体的功能：加快转录作用的响应时间，并使之稳定化。 网络模体的检测方法 以E coli的转录网络为例，它包含了大量的节点和边的出现模式。 检测网络模体，就是要找出一些特定模式，其出现频率显著高于随机网络中的出现频率。 统计显著性判据：跟随机化网络（randomized network）进行比较，显著地多的模式就是网络模体。 随机化网络，是对原网络的随机化，即在保持节点数和边数不变的情况下，随机生成网络节点之间的连接关系。 网络模体是某些特定的连接模式，在真实网络中的出现频率显著高于随机网络中的出现频率，说明这些模式在进化中是刻意保留下来的，应该对应一定的生物学功能。 网络模体的检测方法 为了理解进化中刻意保留的概念，只需考虑调节关系对突变的敏感性即可。 前面说过，Promoter区的一个核苷酸突变就可能导致网络中的一条边的丢失。 而在生物中，DNA突变的发生率是相当高的。 例如，在10mL的培养液中，大肠杆菌通过细胞分裂增殖，不到一天的时间就可以从单个细菌产生1010个细胞，因此，这个细胞群体经历了1010次复制。 而DNA复制过程中，核苷酸发生突变的概率是10-9，因此，这个细胞群体中存在10个核苷酸突变。 网络模体的检测方法 这些突变了的细菌，再通过细胞增殖，可以很快地把这些突变传播给后代。 在真核细胞中，这些突变发生的频率同样也相当高（Bionumbers）。 启动子区核苷酸突变的结果是边的废弃，或者，新边（调控关系）的引入。 新调控关系的引入，还有其它方式，如DNA片段的复制与插入等。 因此，为了能够在这些随机化作用下，生存下去，网络中的边必须不断地被精选。 这表明，如果一个网络模体比随机化网络中出现的频率多得多，就说明它可以给生物的生存和繁殖提供某种选择优势，也即提供满足某种特定需求的生物学功能，否则，就会被淘汰。 网络模体的检测方法 为了发现网络模体，需要将真实网络与一个随机化的网络总体进行比较。 通常选取ER随机网络作为比较对象，它可以简化计算，且能够获得一些定性的结果。 为了比较的有效性，随机化网络必须保持真实网络的某些基本特征，如网络规模相同（相同的节点数和边数）。 对于有N的节点的网络，共有N(N-1)/2个节点对（无向边）。 考虑到调控关系是有方向的，因此边数加倍，有N(N-1)个。 再考虑到有的边可能是从一个节点出发，指向它自身（自连边self-edge），就再增加N个边。 故此，共有N(N-1) + N = N2个边（这里还没有考虑边上的符号和数字）。 在ER模型中，E条边被随机放置在N2个可能的位置上，故，每个位置被边占用的概率（即每条边出现的概率）为p = E/N2。 自身调节网络模体 自身调节网络模体在转录网络中就是一种自连边（self-edge），即边的起点和终点是同一节点。 在用作例子的E. coli的转录网络中，存在40条自连边。 这些自连边对应于那些调节自身转录的转录因子。 这种基因受其自身产物调节的关系称为自身调节（autoregulation）。 在E. coli的40个自身调节基因中，有34个是蛋白产物阻抑它自身基因的转录，称为负自身调节（negative autoregulation）。 下面看，自身调节是否是一种网络模体，即，这种连接模式在真实网络中的出现频率是否显著高于随机网络。 自身调节网络模体 我们需要计算在ER随机网络中，含有k条自连边的概率。 为了形成一条自连边，一条边需要它的起点同时作为它的终点，而这些节点要从N个目标节点中选出。 因此，选出某个节点的概率为pself = 1/N。 因为在形成随机网络时，E条边是随机放置的，所以存在k条自连边的概率近似服从二项公式（类似投掷硬币E次得到k次正面的概率）： 自连边的平均数目为边数E乘以自连边出现的概率（正如硬币正面次数的期望值等于投掷硬币的次数乘以硬币为正面的概率）： 自身调节网络模体 其标准差近似等于平均值的开方，在pself较小时，类似泊松过程。 在前面例子E coli的转录网络中，节点和边的数目分别为N=424, E=519。 因此，根据前面的公式，在同规模