《系统生物学》第13讲前馈环网络模体-2.ppt

第十三讲前馈环网络模体 在8种FFL中，I1-FFL是出现频率仅次于C1-FFL的模体。 它在大肠杆菌和酵母的转录网络中占总FFL的三分之一强。 I1-FFL是由两条平行但是性质相反的调节路径构成。 在I1-FFL中，激活剂X激活Z，但同时它也激活Z的一个抑制物Y。 因此，I1-FFL的两条臂作用是相反的，直接边激活Z，间接边阻遏Z。 即，当激活剂X*结合到Z的启动子时，基因Z高表达，而当Y*结合到Z的启动子时，基因Z表达水平大为降低。 为了分析该模体的动力学功能，还是使用逻辑函数逼近。 其结果，就是分段指数函数动力学（piecewise exponential dynamics），即存在以指数方式逼近的稳态。 I1-FFL的功能是脉冲发生器（pulse generator）和信号敏感的加速器。 非协调1型前馈环（I1-FFL） 非协调1型前馈环（I1-FFL） 设信号Sy一直存在，在 t = 0 时刻，产生一个信号Sx的“开”跳变。 此时，X蛋白迅速转变为其活化形式X*，而X*迅速结合到Y基因的启动子上，激活Y基因的表达，Y基因的产物开始积累。 Y基因遵从简单调节的动力学： 而，由于信号Sy一直存在，Y的产物迅速转化成活性形式Y*。 因此，Y*和Y遵从相同的动力学，并以指数的形式向它的稳态水平趋近： 由前图可知，X*除了激活Y，还会直接激活Z的表达，因为输入函数是逻辑“与”函数，故，Z的生成遵从： I1-FFL的动力学：脉冲发生器 即有： Z保持这种快速的生成速率，直至Y*的浓度达到阻抑阈值Kyz。 此时，Z的生成速率瞬间（逻辑近似下）降为β’Z，在无泄漏的极端情况下， β’Z = 0。 设阻抑物Y*达到阈值Kyz的这一时刻为Trep，则可以通过令Y*(t) = Kyz，求得Trep: 即，Trep依赖于蛋白Y的生化参数。 在Trep之后，由于抑制剂Y*的作用，使得Z的浓度趋向于一个更低的稳态：Zst = β’Z/αZ ，即有： 式中，Z0是Trep时刻Z所达到的水平，即为： I1-FFL的动力学：脉冲发生器 即，当X*和Y*都结合时，Z的最终稳态水平较低，为： I1-FFL的动力学的形状依赖于β’Z，即Z的基本生成速率。 这一基本速率与受到阻抑作用的启动子的转录速率一致。 设阻抑作用的大小用阻抑因子F来表示。 则，F的取值可以定义成Z启动子的最大活性与基本活性的比值，也等于Z在无阻抑状态和有阻抑状态下所能达到的稳态表达水平的比值： 当，阻抑物对Z的生成有很强的抑制作用时，即F 1时，Z的动力学显示出一种类似脉冲的形状。 在这个脉冲中，Z的水平先上升而后马上下降到一个很低的水平。 因此，I1-FFL扮演了一个脉冲发生器（pulse generator）的角色。 I1-FFL的动力学：脉冲发生器 I1-FFL的动力学：脉冲发生器 除了能产生脉冲以外，I1-FFL的另一个功能是加快系统的响应时间。 根据响应时间的定义，即达到稳态浓度一半的时间，有： 这个式子说明，在Z的最初快速生成阶段就到达了半稳态，即发生在Y起抑制作用之前。 从上式中求解T1/2，并利用阻抑因子F = Zm/Zst，可以得到： 分析显示，F越大，响应时间越快，当F较大时，可以近似为： 换言之，相比于一个等价的简单调节回路X→Z，为了达到相同的Z的稳态水平，Y对Z的抑制作用越大，I1-FFL的响应时间越快。 当F1时，响应时间可以趋向很小T1/2 = 0（有限制），相反，无阻抑 I1-FFL可以加快响应时间 时，即F=1时，T1/2 = ln(2)/αZ，即与简单基因调节回路响应时间相同， 也就是Y→Z这条间接边不起作用。图示如下： I1-FFL可以加快响应时间 上面讨论的是信号Sx的“开”跳变的情形。 对于信号Sx的“关”跳变来说，该I1-FFL对响应时间没有作用，既不加速，也不延迟。 也就是说，对于信号Sx的“关”跳变来说，该I1-FFL和简单调节回路功能相同。 这是因为是逻辑“与”门的I1-FFL，如果是逻辑“或”门，怎么样呢？ 逻辑“或”门的I1-FFL与逻辑“与”门的脉冲发生功能相同，但加速响应时间的功能是针对“关”跳变的（可以自己分析一下）。 因而，I1-FFL是一个信号敏感的响应加速网络模体（sign-sensitive response accelerator）。 I1-FFL加速响应的作用是信号敏感的 I1-FFL动力学的实验研究 细胞中，转录响应时间通常不算快，特别是不降解的蛋白，其响应时间就是细胞的世代时间，当细胞需要快速适应环境变化时，显得太慢了。 我们学过了三种加快响应时间的方法。 （1）简单调控中，T1/2 = ln(2)/α,提高消耗速率α ，可加快响应； 副作用：由Xst = β/ α,可知，要保