《系统生物学》第9讲转录网络的基本概念-2.ppt

转录网络的基本概念 （第九讲） 逻辑输入函数：理解网络动力学的简单框架 Hill函数可以用来描述详细的输入输出关系。 有时，为了问题简化，常采用逻辑函数逼近光滑的希尔函数。 逻辑输入函数（Logic Input Function），可以用来描述基因的“开”(on)与“关”(off)两个状态。 通常对输入设置一个阈值K，当输入小于K时，基因全关 f(X*) = 0，而当输入大于K时，基因全开 f(X*) = β 。 逻辑输入函数可以用阶梯函数（step-function）θ来表示，该函数是取值为0或1的二值函数。 逻辑输入函数：理解网络动力学的简单框架 激活剂的逻辑逼近： f(X*) = βθ（X* K）， 其中，当X* K 时，θ = 1，基因全开（最大表达水平β）， 否则， θ = 0，基因全关（表达水平为0） 。 抑制剂的逻辑逼近： f(X*) = βθ（X* K）， 其中，当X* K 时，θ =1，基因全开（最大表达水平β ）， 否则， θ = 0，基因全关（表达水平为0）。 逻辑逼近等价于希尔函数中当n→∞时的非常陡峭的希尔函数，逻辑输入函数可以使求解动力学方程变得容易一些。 多维输入函数 单个转录因子的输入可以用Hill函数或逻辑输入函数来描述。 然而，事实上，许多基因是由多个转录因子调控的，换言之，转录网络中，很多节点有两个或更多的输入边。 因此，这些基因的启动子活性需要由多维输入函数（multi-dimensional input function）来描述，每个输入对应一个转录因子的活性。 多维输入函数的形式可以看附录B中的推导，其一般形式为： 其中，参数Ki是转录因子Xi的激活或抑制系数，βi是其对表达的最大贡献。对于激活剂，Hill系数n = m，对于抑制剂n = 0, m 0。若转录因子之间存在蛋白互作，形式将更复杂。 多维输入函数 多维输入函数也可以用逻辑输入函数来逼近。 例如，对于由两个转录因子激活的基因，若启动子需要同时结合两个转录因子，基因才能显著表达，则相当于一个逻辑“与”（AND）关系： 若只需结合任何一个转录因子即可表达，则相当于一个逻辑“或”（OR）的关系： 并非所有基因都是可以近似成布尔逻辑型的输入函数，比如有些基因的输入函数具有加和性： 还有其它类型的输入函数，如大肠杆菌的乳糖操纵子系统（lac system），有一个具有多稳态及阈值的函数，而多细胞生物基因的输入函数，输入项更多，设计更巧妙。 多维输入函数 小结 转录网络描述的是基因间的转录调控关系，每个节点表示一个基因，而X→Y表示基因X编码的转录因子蛋白可以结合Y基因的启动子区，调控Y的转录速率，从而影响基因Y所编码的蛋白的生成速率。 环境信息通过改变转录因子的活性状态将信号输入到转录网络。 转录因子对目标基因的调控关系可以用输入函数来描述，该函数可以是一维或多维，可以是连续函数或者用逻辑输入函数逼近。 每条边及输入函数的形式都受到选择压力。无用的边可以通过突变迅速予以摒弃。只要改变Y启动子上X结合位点处的DNA序列上的一个或多个碱基，就能废除边X→Y 。 简单基因调控的动力学 考虑网络中一条边上的动力学，即假定一个基因只受到一个转录因子的调控，没有其它输入（或者其它输入及转录后的各种调控模式保持常数）。 这样对于调控关系X→Y（读作“转录因子X调控基因Y”），一旦X被信号激活，Y的浓度就开始变化，需要描述Y的动力学特性（dynamics）及它的响应时间（response time）。 在没有信号输入时，X处于失活状态，而Y则不表达。 简单基因调控的动力学 当信号Sx出现后，X转换到活化状态X*，并与基因Y的启动子结合，激活Y基因所编码的蛋白的稳定表达，设其生成速率为β。 基因Y的蛋白产物还存在两个“消耗”过程，降解（degradation）和稀释（dilution），降解指蛋白被销毁和回收，而稀释指细胞生长过程中随体积增大而导致蛋白的浓度降低。 记蛋白的降解速率为αdeg，记蛋白的稀释速率为αdil，则总的降解/稀释速率为： 简单基因调控的动力学 那么，蛋白Y的浓度变化应是其生成和消耗速率之差，可用动力学方程描述为： 设在稳态，蛋白Y的浓度为Yst，通过令Y的变化率为零，可求得稳态浓度值： 可见蛋白Y的稳态浓度值是生成速率和消耗速率的比，即蛋白的生成速率β越大，则蛋白质Y的稳态浓度越大，而消耗速率α越大，则Yst越小。 简单基因调控的动力学 如果移除输入信号，使蛋白Y停止表达（ β = 0），那么，会出现什么情况呢？ 当β = 0 时，方程dY/dt = β-