大环内酯类抗生素PPT参考课件.pptVIP

* 3、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质L4和L22突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对L4和L22蛋白突变所引起的抗性机制的解释是： 一是结合在23S rRNA 结构域 I上的L4和L22突变会造成整个23S rRNA的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合； 二是L4和L22突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上L4和L22形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。 * 4、抗性短肽所引起的抗性 近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而产生的。在大肠埃希氏菌中一些23S rRNA片段（均包含碱基1233～1348）的过量表达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片段称为E-RNA； 经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基1235～1268）的表达就足以提供红霉素的抗性了，这个片段称为E-RNA34。 * 二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素A组分产生耐药性; 葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A产生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的vat(A)、vat(B)和vat(C)；编码涉及到外泵系统的ATP结合蛋白的vga(A)和vga(B)。 * 二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A和B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的; 在对链阳性菌素A和B产生耐药性的粪肠球菌中分离到了satA和satG两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)和vat(E)。 * 链阳性菌素A衍生物达福霉素被钝化酶（酰化酶）修饰的位点 * 链阳性菌素B衍生物喹奴普丁被钝化酶（裂合酶）修饰的作用位点 * Vgb裂合酶最小底物的结构 * 三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 在这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗生素分子中的４位核苷酰化成为4（5’-核糖核苷）林可霉素或氯林可霉素（如图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不同。 * 细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 * 第四节 新型大环内酯类抗生素的研究开发 * 新型大环内酯类抗生素的研究开发 * 罗红霉素 地红霉素 克拉红霉素 氟红霉素 * 阿齐红霉素 罗他霉素 乙酰麦迪霉素 * 品名 化学结构 抗菌谱 临床药理 罗红霉素(RXM) 14元环C-9肟衍生物 与EM近似 血峰浓度高，消除半衰期12 h，组织渗透性好 地红霉素(DRM) 14元环C-9，11恶嗪衍生物 与EM近似 组织浓度高且持久，血药浓度低但半衰期长 克拉红霉素(CAM) 14元环6-O-甲基衍生物 抗革兰阴性菌及军团菌 血药浓度与组织浓度均高 氟红霉素(FUM) 14元环8-氟基衍生物 与EM近似 组织浓度较高，血中半衰期8h 阿齐红霉素(AZM) 15元环C-9”叔胺衍生物 抗革兰阴性菌 组织浓度明显高于血药浓度且持久，胞内浓度高 罗他霉素(RKM) 16元环3”-酯衍生物 抗军团菌、支原体和部分耐EM葡球菌 组织浓度高于血药浓度，胞内浓度高 米欧卡霉素（MOM，乙酰麦迪霉素） 16元环3”-酯衍生物 与RKM近似 血药浓度及半衰期均优于母体化合物麦迪霉素 新大环内酯抗生素特征比较 * 抗菌药物名称 试验浓度范围（μg/ml） MIC（μg/ml） 范围 50% 90% 二甲胺四环素 0.0078—8 0.062—0.25 0.125 0.25 红霉素 0.00024—0.25 0.0019—0.0078 0.0039 0.0078 甲红霉素 0.00024—0.25 0.00048—0.0039 0.0019 0.0019 罗红霉素 0.00024—0.25 0.0019—0.0078 0.0039 0.0078 阿