DPP4抑制剂上市十周年来自临床医生的思考-张太阳教授.pptxVIP

张太阳 教授南昌市第二医院内分泌代谢科科主任、教授、主任医师、硕士研究生导师全国中西医结合学会内分泌专业委员会全国委员江西省中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员江西省内分泌专业委员会常委DPP-4抑制剂上市十周年: 来自临床医生的思考A decade of DPP-4 inhibitor: What have we learned?南昌市第二医院内分泌代谢科张太阳 教授当医生遇到“DPP-4抑制剂”050306040102未来展望它的用药特征？这是什么药？它有效吗？它安全吗？10年后的现状？这是什么药？DPP-4酶（二肽基肽酶IV）抑制剂成为靶点的原因 —— 得益于肠促胰素的发现DPP-4酶的生理学作用GPM-TJ-0036-CN,有效期至2018年2月12日肠促胰素发展历史1932年首次提出“肠促胰素” 的概念，用于描述一种可降低血糖的肠道黏膜提取物。DPP-4抑制剂药物起源的基石 —— 肠促胰素效应的发现1964-1967年首次证实了“肠促胰素效应”。从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素 —— 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），GIP的氨基酸序列被披露。1971年胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）也从肠黏膜中被分离提取出来，成为被证实的第二种也是迄今为止发现的最后一种肠促胰素。1985年1986年T2DM患者的肠促胰素效应受损获得证实。2006年第一个DPP-4抑制剂西格列汀获美国FDA批准上市。2015年DPP-4抑制剂研发20周年。2016年DPP-4抑制临床上市10周年。肠促胰素与2型糖尿病. 糖尿病学新动态. 2014年12月GLP-1作用广泛GLP-1生理活性分泌GLP-1由肠道L细胞分泌，该细胞主要位于远端回肠及结肠。呈双相分泌模式，第一相在10-15分钟，第二相在30-60分钟。受体表达胰腺，甲状腺C细胞，心脏，肾脏，肺，皮肤，大脑皮质，外周神经系统等。清除活性GLP-1在循环中的半衰期为2分钟，经过DPP-4酶迅速代谢，经肾清除。GLP-1对胰腺的作用刺激胰岛素分泌与合成GLP-1的促胰岛素分泌作用呈明显的葡萄糖依赖性，血糖升高作用加强， 血糖下降作用减弱，当血糖6mmol/L时, GLP-1促胰岛素分泌作用开始减弱，3.6mmol/L时，作用消失。同时这种作用又是全方位的，影响前胰岛素基因的转录，翻译及剪切等各个功能环节。增加胰岛β细胞数量抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157纪立农 主编. DPP-4抑制剂---基础与临床进展.人民卫生出版社. P6DPP-4酶简述又称为T细胞表面抗原CD26，是细胞表面的丝氨酸蛋白酶，是多功能跨膜糖蛋白1。两种形式：膜结合型，可溶型。多功能与免疫调节，信号转导，细胞凋亡相关。多表达部位在肠道中高度表达，肝脏，肾脏，胰腺也有表达。同时还表达于上皮细胞，成纤维细胞，白细胞亚群，T/B 细胞，NK细胞，巨噬细胞等。 多底物DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为代谢产物，如GLP-1等。除肠促胰素外，还有生长因子、趋化因子、神经多肽、血管活性肽等。同时还参与一些炎症因子的调节2 。1.Front Immunol. 2015 Jul 27;6:386.2.Trends Pharmacol Sci. 2009 Nov;30(11):600-7.纪立农 主编. DPP-4抑制剂---基础与临床进展.人民卫生出版社. P21T2DM中肠促胰素效应“减弱”健康人群T2DMOral Glucose(50g/400ml)Isoglycemic IV Glucose Infusion6060肠促胰素效应下降正常肠促胰素效nsulin(mU/L)000 60 120 1800 60 120 180Nauck M, et al.Diabetologia. 1986;29(1):46-52.DPP-4抑制剂作用机制葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌β-细胞食物摄入增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖利用胰腺α-细胞葡萄糖依赖性抑制胰高糖素分泌减少肝脏葡萄糖释放，改善总体血糖水平无活性的GLP-1 (9–36)氨基化合物有活性的GLP-1 (7–36) 肠道DPP-4 自氨基端切除2个氨基酸GLP-1类似物格列汀类DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1 Adapted from: Druc