肝衰竭机制及治疗进展.docx

中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 肝衰竭机制及治疗进展 中山大学附属第三医院感染科高志良教授ST 中山大学附属第三医院感染科高志良教授 ST： 肝衰竭 (liver failure, LF) 冃山大学附属第三医院 冃山大学附属第三医院 冃山大学附属第三医院 冃山大学附属第三医院 肝衰竭 ? 一、肝细胞死亡的发生机制 ?肝细胞死亡超过了肝脏的再生能力，即会发生肝衰竭 ■ ■■?经典的肝细胞死亡模式分为两类，即坏死与凋亡 ■ ■■ ?坏死往往继发于各种肝损伤所导致的ATP耗竭，细胞肿胀溶解， 导致胞内容物的释放和继发性炎症反应的发生 ?凋亡为ATP依赖的程序性细胞死亡方式，其细胞因皱缩而独立出 来，染色质固缩，DNA断裂成规律性片段，并被胞膜包绕形成 凋亡小体，后者可由邻近巨噬细胞吞噬，以最大限度的减轻细胞 内容物的渗漏和炎症反应 ?肝脏病理中我们可以观察到肝细胞的坏死与凋亡是并存的。研究 证据提出新的观点，坏死与凋亡是源于相同启动因素和信号转导 途径的不同的细胞死亡方式，这一过程被命名为坏死性凋亡。 肝衰竭 ?细胞肿胀是坏死早期最为显著的特征 ?在ATP耗竭后，肝细胞骨架蛋白的形态结构发生改变, 促成浆膜大泡的形成。随即出现以线粒体去极化、溶 酶体破裂、双向阴离子荧光团泄漏及浆膜大泡肿胀加 剧为特征的亚稳态。该状态持续几分钟后浆膜大泡破 裂，导致浆膜渗透压屏障不可逆的损伤，各种跨膜电 子、离子梯度的断裂，以及溶质酶和代谢中间产物的 渗漏，最终细胞失去活性 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 少见成辛见肝炎病毒甲型、乙型、丙型、丁型，戊型肝炎:信竜代谢异常肝豆状核变性、遗隹性睫代谢障碍等 少见成辛见 肝炎病毒 甲型、乙型、丙型、丁型，戊型肝炎:信竜 代谢异常 肝豆状核变性、遗隹性睫代谢障碍等 其他病毒 巨細胞痛毒＜ CMV J J EE病毒C EB￥ ＞，肠道病毒等 缺:血辯:氧 ?休克、充m性心力衰竭等 蕊物及肝毒性物览 异烟且中 利福平、对二酬氢基酚 抗代;谢薨、化疗茶物等乙醇-雪蕈等 肝移植、部狞肝切除?肝赃肿JW先天性胆道闭锁 苴他 細菌辰奇生虫等病原伟感染 IIIIII产重或持续感染《如吸血症、血吸虫病等 III III 妊螺急性脂肪肝 自身免疫性肝病 6中山大学附属第三医院 6 中山大学附属第三医院 传统治疗 一、 内科综合治疗（抗病毒治疗） 二、 免疫调节治疗 三、并发症的治疗 （咨 （咨我科治疗现状 h山大学附属第三医院 （咨 （咨我科治疗现状 h山大学附属第三医院 會 會 治疗现状 中山大学附属第三医院 、人工肝 二、肝移植 三、细胞治疗 0. 6 0. 5 0.4 0. 3 0. 2 0. 1 0 ■ A * 。 $ ■ A * 。 $ ■￡ g 1998-2004年我科肝衰竭治疗效果情况 冃山大学附属第三医院 冃山大学附属第三医院 冃山大学附属第三医院 冃山大学附属第三医院 我科治疗现状 1998?2004我科治疗肝衰竭的有效率（治愈率+好转率） 中山大学附属第三医院 New st^ateay 乙肝肝衰竭的时相分层治疗新策略 2008年 策略简介僉 策略简介 中山大学附属第三医院 ?以肝脏为主体对象的肝衰竭时相分 层治疔新策略 ,以肝外脏器为主题对象的并发症干 预新策略 ,以肝外脏器为主题对象的并发症干 预新策略 C1A 6中山大学附属第三医院层次观点? 6 中山大学附属第三医院 层次观点 ?病因治疗层面:全程监控一抗病毒 III ?病理生理层面M以控制过激的免疫攻 击为基础，以肝细胞修复治疗（干细 胞移植）为终极目标，并辅以肝外脏 器的稳定治疗@ 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 研究方案 病情档案，随访 门诊、“三库” 对症支持 内毒素研充 肝脏 肠道微生态 临床研充 測 抗病毒 免疫指标检 与干预治疗 人工肝 肝外脏器 tr Tr 干细胞临床研究 肠道微生态,内毒素机制研究 动物模型（实验基础） 的 中山大学附属第三医院 创新点 本项目在国内外: 首次宏观、全面的对乙肝肝衰竭的病程 进行监控和处理。III 进行监控和处理。 III ■从观念上更新乙肝治疗的策略与方法。 时间 以肝脏为主体对象的肝衰竭时相新观点 中山大学附属第三医院 中山大学附属第三医院 慢性肝衰竭上升期三重打击学说 石 第一重打击-免疫损伤 中山大学附属第三医院 ?以CTL为中心的细胞免疫: 免疫效应细胞，CD8+CTL； 靶抗原，HBcAg HBeAg pre-S1 S2 I 类 MFIS?。 ?肝细胞凋亡途径: 穿孔素颗粒酶系统; Fas系统; TN