13.3药物转运体介导的药物相互作用及其评价-0503.pdfVIP

药物转运体介导的 药物相互作用及其评价 目录 第一部分 第二部分 药物转运体 P-糖蛋白（P-gp） 第三部分 第四部分 P-gp 介导药物相互作用的 P-gp 介导药物相互作用的 体外细胞模型 体外分析方法 药物转运体 1、药物转运体 以往药物间相互作用的研究多着重于药物代谢酶的诱导 或抑制，但随着研究的不断深入，人们发现除代谢酶外，很 多药物间的相互作用是由药物转运体的诱导、抑制或基因多 态性所致。 药物转运体 药物转运体是一系列以药物为基质的，存在于组织、器官细胞膜表面， 担当药物跨膜转运功能的蛋白质的总称，包括两大类： 1.摄取性转运体 英文名是 uptake transporter 促进药物向细胞内转运； 2.外排性转运体 贮运过程 英文名是 efflux transporter 将药物从细胞内排出，限制药物的摄取和 吸收，其功能类似外排泵。 药物转运体 2、药物转运体的分布及作用： 转运体在机体几乎所有器官，特 别是胃肠道、肝脏、肾脏、脑等机体 重要器官均有表达，决定药物的吸收、 分布和消除以及靶区内药物分布程度， 在药物的体内药动学行为中扮演着重 要角色。 很多药物联合用药时DDI的靶点 就是药物的转运体，能够不同程度地 改变药物的系统暴露量，影响药物和 机体代谢产物的肝肾排泄，导致临床 毒副作用的发生。 药物转运体 3、药物转运体的研究意义 近年，在FDA 批准上市的新的化合物中，与药物转运体相关的化 合物数量大幅增加，约占全部上市化合物的50%； 同时，在退市的药 品中，与药物转运体相关的药物约占总退市药品数量的四分之一。 因此，早期评估药物与药物转运体之间的亲和性关系，预测临床治疗 中可能存在的安全性隐患，对于指导临床合理用药，减少副作用发生， 提高药物疗效等都具有十分重要的意义。 P-糖蛋白 P-糖蛋白 是一种相对分子质量170 kDa 的膜蛋白。 最初发现于肿瘤细胞中，但 研究发现P-gp在正常的组织细胞 中也有表达，如胃肠黏膜、肝细 胞的胆管侧膜、肾近曲小管刷状 缘、肾上腺上皮细胞的顶端表面、 血-脑屏障的毛细血管内皮细胞 等。 P-糖蛋白 P-gp分子上有多个药物结合位点，故其底物 范围非常广泛，包括许多内源性物质、毒性 物质或药物。当某些对P-gp 具有诱导或抑制 作用的药物与P-gp 底物合用时，可能发生药 物相互作用，从而影响药动学过程，引起临 P-gp 床疗效的改变或产生毒性。 是一种外排型转运体, 它作为 一种生物屏障将外源物质及毒素排 入细胞外液。 目前认为, P-gp 是一个ATP依 赖型药物外排泵, 能利用ATP水解释 放的能量主动地将疏水亲脂性药物 转运至细胞外，使细胞内药物浓度 下