M-慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则 20180209.docVIP

精品资料 精品资料 PAGE / NUMPAGES 精品资料 附件 慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验 技术指导原则 一、概述 慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，发病率 较高、具有传染性、预后差、治愈困难，其长期并发症包括肝硬 化、肝功能衰竭和肝细胞癌等，已成为一个重要的公共卫生问题。 根据我国2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝临床 治疗目标为：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制， 减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬 化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善患者 的生活质量和延长存活时间。这也是慢性乙型肝炎抗病毒治疗药 物新药研发的目标。作为新药，同时还应具备安全性及依从性良 好、耐药屏障高、疗效持久、停药后疾病不复发等特点。目前认 为有效的抗乙肝病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其进展阶段的 一项重要干预措施，但目前可获得的治疗达到临床治愈或临床理 想的治疗终点尚有困难，存在未被满足的临床需求。 慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验的目的就是在评价 新药的抗病毒疗效基础上，观察其延缓慢性乙型肝炎疾病进展的 有效性及安全性，并判断药物治疗对疾病转归和结局（如减少肝 硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌以及因HBV相关性肝病死亡）的 — 1 — 影响。由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和数量存在局 限性，在临床试验中以疾病的转归和结局作为主要研究终点难以 实现。因此应根据慢性乙型肝炎的临床治疗学原则和新药的机制 选择与理想的主要终点最相关的疗效指标作为临床试验的主要 评价指标，并确定足够长的试验疗程，才能对新药的疗效和安全 性做出客观的评价。同时，由于现有治疗慢性乙型肝炎药物的长 期疗效存在一定的局限性和不足，新机制、新靶点药物的临床研 究方法也需要进一步探讨，包括研究人群、应答指标、疗程、研 究主要终点、治疗终点、巩固治疗时间、停药后随访、治疗中的 耐药监测和联合治疗的方案等。因此在新药临床试验设计时应对 这些问题重点加以考虑。 本指导原则对新药临床试验的设计及需要重点关注的问题 进行了讨论，旨在为治疗慢性乙型肝炎新药临床试验的设计、实 施和评价提供一般性的技术指导。对本指导原则的理解首先要基 于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验 质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原 则。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要 求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会 不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而， 本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了 更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需要提供相关依据。 本指导原则主要适用于国内外均未上市的慢性乙型肝炎抗病 毒创新性药物，不适用于乙型肝炎的辅助治疗用药和预防用药。 — 2 — 二、临床试验的重点考虑 慢性乙型肝炎发展为肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌乃至死亡通 常是一个长期缓慢的过程，这使得该类药物注册临床试验存在诸 多困难。例如：疗程和观察周期、受试人群范围和数量存在局限 性，难以使用延长生命这一理想评价标准作为终点。同时抗病毒 治疗并不适用于所有感染 HBV 的人群，且多需要长期进行，因 此在治疗慢性乙型肝炎药物临床试验中需要重点考虑试验目标 人群的选择、主要疗效指标的确定及临床试验的疗程这些基本问 题。 （一）受试者 新药在临床试验中，根据所申报的适应症，应该对临床治疗 目标人群进行明确定义，并以此清晰限定受试人群的选择条件， 以保证受试人群尽可能接近目标人群。慢性乙型肝炎抗病毒治疗 药物临床试验中，其疾病定义、诊断标准应符合当前学术界共识， 治疗目标可参照当前临床治疗指南的设定。治疗目标进行的调整 应符合科学性原则，有充分理论和临床依据。 具体制定受试者选择标准时，建议综合考虑病毒学、血清 学、生化学和组织学等因素，受试者一般应符合当前临床治疗 指南推荐的抗 HBV 治疗指征，提出新的目标治疗人群或者入选 标准应有充分理由和科学依据（例如：以 HBsAg 消失为主要治 疗目标的临床试验，可以考虑纳入接受核苷（酸）类似物（NA） 巩固治疗的患者，这些患者 ALT 水平正常或仅轻度升高，HBV DNA 水平低或无法检测到。）。在 III 期疗效确证性试验中，建 — 3