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2021肝细胞癌不完全热消融后肿瘤发展的研究进展(全文) 摘要 射频消融(RFA)是肝细胞癌(HCC)潜在的治愈手段之一。HCC的病理特点、 肿瘤的特殊位置及操作技术等原因导致RFA治疗HCC时未能达到病理性 完全消融，进而产生肿瘤残留。残留癌侵袭、转移等能力增强是影响HCC 远期疗效的重要因素。HCCRFA后残留癌进展的机制涉及炎症、上皮-间 充质转化、肿瘤细胞干细胞特性增强、自噬、肿瘤微环境等。本文就HCC RFA后残留癌进展的机制及治疗策略进行综述，以期为提高HCC RFA疗 效提供研究思路。 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC)的发病率和死亡率分别居全 球癌症发病和死亡病因第6位和第4位［1］。射频消融(RadiofreqUenCy ablation , RFA)具有安全、微创、可重复性强等优势，是早期HCC的根 治性手段之一和进展期HCC综合治疗中的重要辅助治疗。与肝切除比较, RFA治疗HCC后肿瘤复发率较高，且会产生残留癌，残留癌侵袭、转移 能力增强，是影响HCC远期疗效的重要因素。残留癌进展的机制包括炎 症、上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition , EMT)、肿瘤 干细胞、血管新生、自噬及肿瘤微环境等。本文就HCC RFA后残留癌进 展和转移的机制和预防策略作一综述。 一、RFA治疗HCC的复发率和生存率概况 RFA与手术切除均为HCC的根治性手段，但两者治疗HCC的复发率及生 存率有所不同。一项队列研究结果表明，对于早期HCC, RFA在疾病局部 控制和远期生存率方面与外科手术一样有效；≤2 cm的病灶中，RFA组 90%以上的病例可达到完全消融，且5年局部复发率≤1%［2］. 早期HCC患者（孤立性肿瘤不大于5 cm ;或不超过3个肿瘤，每个3 cm 或更小）射频消融组治疗时间短，出血量少，住院时间短。两组的死亡率和 发病率相似。手术切除组和射频消融组的总肿瘤复发率相似［3］。一项Mata 分析纳入了 43项随机对照研究，认为射频消融为不能切除的肝癌患者提 供了一种有价值的治疗选择。它提高了那些以前被认为是晚期疾病患者的 生存率。随着技术的不断进步,射频消融逐渐被用于治疗可切除的肝癌［引。 RFA与手术切除的疗效的差异主要在于手术切除的安全边界较大，可以完 全根除微卫星病灶和邻近血管的微小癌栓。因此,通过扩大RFA治疗HCC 的安全边界可以降低肿瘤的局部复发率，以提高远期生存率［4］。 二、HCCRFA后肿瘤残留的原因 RFA治疗HCC后肿瘤残留和复发的原因主要包括几个方面：RFA针拔出 时会将部分肿瘤细胞带出，产生针道转移，进而导致肿瘤复发；瘤体已被 完全消融,但术前有未发现的微小肿瘤病灶,残留微卫星灶复发；HCC RFA 后存在3个区域［5］:高温中心区（＞60 ℃）、亚致死热疗过渡区（43 ℃~50 °C）和未受消融影响的周围组织区域。在高温中心区，蛋白质迅速变 性，导致凝固性坏死，而在亚致死热疗过渡区，组织遭受亚致死损伤，移 行区肿瘤细胞发生可逆损伤，导致肿瘤残留；RFA针穿透组织时可能会损 伤门静脉及肝动脉，造成动静脉瘦，促进肿瘤细胞从肿瘤向门静脉系统迁 移，导致HCC在肝内播散；RFA能量释放过程中瘤体内压力增高，促进 肿瘤细胞进入血管，增加了血行转移风险；RFA治疗大血管周围HCC时, 热沉降效应明显，使部分瘤体温度不足以完全杀灭肿瘤细胞，导致肿瘤残 留⑹。研究结果表明，HCC周围存在23 mm的血管是HCC RFA后发生 肿瘤残留的独立危险因素［7］。 三、HCCRFA后残留癌进展的机制 1 . HCC RFA后残留癌细胞增殖和侵袭能力增强： HCC RFA后残留癌增殖和侵袭能力明显增强。KOda等［8］报道,1例分化 程度较高的HCC患者接受RFA后肿瘤出现肉瘤样变。YoShida等［9］报道, HCC细胞经热处理后，其恶性潜能增强，表型更具有侵袭性。Zhang等 口0］报道，动物模型在RFA后HCC进展加快且细胞具有侵袭性和转移潜 能。因此，HCC RFA后残留癌分化程度可发生转化，进而导致肿瘤增强和 侵袭能力增强。 炎症在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。炎性介质可导致氧化损伤、 DNA突变和微环境的改变，促进肿瘤生长和转移。研究结果表明，中性 粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值与HCC患者预后密切相 关口 1］。对于早期HCC患者，中性粒细胞与淋巴细胞比值升高预示生存率 差，且5年复发率升高［12］。血小板可通过增殖信号、抗凋亡作用和血管 生成因子与HCC细胞相互作用促进肿瘤生长并逃避肿瘤免疫口 3］。HCC 患者RFA后血小板裂解产物可促进肿瘤增殖、侵袭和血管拟态形成［14］。 Shi