新药药物动力学研究.ppt

新药药物动力学研究;新药研究开发中药品动力学作用 1、临床前药品动力学研究: 经过动物体内和体外研究方法, 揭示药品在体内动态改变规律, 取得药品基础药代动力学参数, 说明药品吸收、分布、代谢和排泄过程和特点。 2、临床药品动力学研究: 意在说明药品在人体内吸收、分布、代谢和排泄动态改变规律。 ;新药临床前药品动力学研究基础标准: （1）试验目明确; （2）试验设计合理; （3）分析方法可靠; （4）所得参数全方面, 满足评价要求; （5）对试验结果应进行综???分析与评价; （6）具体问题具体分析。;新药临床前药品动力学研究基础要求 试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 试验动物 通常采取成年和健康动物。常见有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择试验动物基础标准: 首选动物应与药效学或毒理学研究一致; 创新药应选择两种动物或两种以上动物, 其中一个为啮齿类动物, 另一个为非啮齿类动物, 其她类别药品, 可选择一个动物进行试验; 口服给药不宜选择兔等食草类动物。 ;3、给药路径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究最少应设三个剂量组, 高剂量通常靠近于最大耐受量, 中、小剂量依据动物有效剂量上下限范围选择。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。 ;4、取样时间点安排 吸收相: 2～3个采样点 Cmax周围: 最少3个采样点 消除相: 4～6个采样点 采样时间最少应连续到3～5个半衰期, 或连续到血药浓度为 Cmax1/10～1/20。 5、药时曲线数据处理 要求提供基础药动学参数有: 静注给药t1/2、V、 AUC和Cl等; 血管外给药ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药品: 应提供血管外给药绝对生物利用度。 缓、控释制剂: 应依据数次给药稳态时完整给药间隔血药浓度-时间数据, 提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。;临床前药品动力学研究内容;血药浓度-时间曲线;动力学评价 在体试验（原位灌流）;离体试验;Caco-2细胞模型吸收估计;药品分布;药品与血浆蛋白结合;注意事项;药品代谢;药品排泄; 新药临床药品动力学基础内容与要求; 1.符合GCP要求 试验方案设计与试验过程中, 均应注意对受试者保护。 2．伦理学考虑 根据GCP标准制订试验方案并经伦理委员会讨论同意, 受试者必需自愿参与试验, 并签署书面知情同意书。 3.受试药品 应为经国家药检部门检验合格, 符合临床研究用质量标准中试放大产品。;4.受试者选择 Ⅰ期临床药品动力学试验时, 应选择健康志愿者。年纪以18–45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。 5.剂量确定 通常选择低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必需靠近或等于人最大耐受剂量。 ;6.药时曲线数据测定 单剂量和多剂量试验时, 均确定12例以上受试者。 多剂量试验时, 依据给药次数不一样而确定不一样服药方法, 具体参见教材和教导材料。取血时间点可参见临床前药品动力学研究相关内容。;7.药时曲线数据处理 经过单次给药测得各受试者血药浓度-时间数据, 需取得关键药品动力学参数包含: ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药品经肾排泄速率和总量。经过数次给药稳态血药浓度-时间曲线数据, 求得关键药品动力学参数包含: tmax、t1/2、Cl、 、 、 稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。 ;新药药品动力学研究中生物样本测定方法 生物样品特点: * 取样量少 * 药品浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大;生物样本测定方法: （1）色谱法: 气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联使用方法等; （2）免疫学方法: 放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等 （3）微生物学方法 ;测定方法注意点;生物样本测定方法方法学验证指标 1、精密度 2、正确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限;现在用于生物样品测定部分仪器;正电子发射断层显像 (Positron Emission Tomography,PET) 基础原理: 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击靶核发生