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医药行业专题研究报告：核酸疫苗，创新未来 1 核酸疫苗具备高效、灵活等多重优势，mRNA 路径近年来快速发展 DNA技术相对成熟，mRNA疫苗在新冠开发上取得成功后蓬勃发展 核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA 或 RNA）直接导入动 物体细胞内（如以经肌肉注射、微弹轰击等方式），通过宿主细胞的表达系 统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，进而达到预防 和治疗疾病的目的。根据主要成分的不同，核酸疫苗可主要分为 DNA 疫苗 和 mRNA 疫苗。 DNA 疫苗由编码疫苗抗原的重组真核表达载体组成。为了将载体有效吸收 到细胞中，注射后需要进行电穿孔，被细胞吸收后，疫苗抗原从 DNA 载体 中表达出来。 mRNA 疫苗与 DNA 疫苗的工作原理相同，只是绕过了第一步（DNA 载体 的核易位和转录为 mRNA）。自我复制的 RNA 疫苗可能会使用较低剂量诱 导保护性免疫，因为每个细胞表达的疫苗抗原更多。 DNA 疫苗研发相对成熟，RNA 疫苗研发近年来快速发展。从核酸疫苗的 技术研究发展趋势看，DNA 疫苗的研究论文发表与专利申请数量在 20 世 纪 90 年代末至 21 世纪初达到高峰，此后整体处于稳中有降的状态。而 RNA 疫苗则随着稳定技术和递送系统的发展步入上升期，自 2014 年起相 关论文数和专利申请量增长明显。2020 年，Pfizer 和 Moderna 的两款 mRNA 技术疫苗在应对 COVID-19 疫情上快速高效的有效性得到验证后， RNA 疫苗的研究热度明显超过其他类型。 与传统疫苗相比， mRNA 疫苗通过在实验室中改变特定病毒蛋白的 mRNA， 并将其注射入人体，在人体细胞内进行病毒蛋白抗原的转化并诱导人体产 生体液免疫和细胞免疫。核酸疫苗可诱导较强的免疫反应，开发设计速度 快，可实现快速生产，生产成本低，易于在体外开展大规模生产，有利于 传染病的防控。而 mRNA 疫苗相比 DNA 疫苗也具备一些独特优势：相比 需要入核的 DNA，mRNA 不进入细胞核内部，只需要在细胞质内表达目的 蛋白;同时 mRNA 本身不具备感染性，亦能通过正常细胞途径降解，并不 存在感染或插入突变的风险。 mRNA疫苗可刺激较强的免疫反应，序列设计和递送系统是关键研发壁垒 mRNA 疫苗是将外源目的基因序列通过转录、合成等工艺制备的 mRNA 通 过特定的递送系统导入机体细胞并表达目的蛋白、刺激机体产生特异性免 疫学反应，从而使机体获得免疫保护的一种核酸制剂。 目前，mRNA 疫苗主要以两种序列结构存在，传统的非复制型 mRNA 序列 和自扩增型的 mRNA 疫苗序列。自扩增型 mRNA 序列含有复制酶基因， 可在细胞内扩增 mRNA，从而以较少的 mRNA 剂量生产较多的抗原。非复 制型的 mRNA 疫苗结构简单，在人体内无法自我复制，需要成熟的优化工 艺才能在较低的剂量诱发有效的免疫应答。 相比传统疫苗的技术路径，mRNA 疫苗可指导体内细胞合成蛋白质或蛋白 质片段，从而触发机体的免疫应答。mRNA 疫苗作为外源的核酸物质，表现出与病毒 mRNA 相似的特性，可在注射部位被抗原呈递细胞（APC）识 别，激活 Toll 样受体 3、TLR7 和 TLR8 等模式识别受体，促进 APC 的成熟以及炎性细胞因子和 I 型干扰素 (IFN) 的产生，然而由主要组织相容性复 合体（MHC I 类或 MHC II 类）分子呈递给 CD8+T 细胞或 CD4+T 细胞， 从而激活细胞和体液免疫应答。 序列设计和递送系统是 mRNA 疫苗生产过程中最重要的环节。mRNA 疫 苗的生产流程主要可分为六步：①序列设计：根据病原体的基因组进行抗 原序列的设计和优化，并将其插入质粒 DNA 中；②体外转录：质粒 DNA 在体外通过噬菌体 RNA 聚合酶转录出 mRNA；③纯化：将 mRNA 通过高 效液相色谱（HPLC）纯化以去除污染物和其它反应物；④纳米沉淀：将 纯化的 mRNA 与脂质在微流体混合器中混合，形成脂质纳米颗粒（LNPs）， 快速混合使脂质瞬间包裹 mRNA，并沉淀为自组装纳米粒子；⑤筛选：透析或过滤纳米颗粒溶液，从而去除非水溶剂和任何未封装的 mRNA；⑥疫 苗制备：过滤后的 mRNA 疫苗溶液被储存在无菌小瓶中。 序列设计可调节优化 mRNA的表达效率，是核酸疫苗发挥作用的基础 作为外源的核酸物质，mRNA 进入人体内后容易被免疫系统识别，被核酸 酶降解。为保证 mRNA 疫苗的稳定性和免疫活性，需要对 mRNA 序列进 行优化设计。传统的非复制型 mRNA 序列由五部分构成，包括 5’端帽、5’ 端非编码区、开放编码区、3’端非编码区和 poly(A)尾结构。目前主要的 mRNA 修饰技术主要包括：