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大环内酯类抗生素
大环内酯类是一类具有大环内酯环结构的抗生素。天然品有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、螺旋霉素等。近年来开发的半合成大环内酯类抗生素有罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。
红霉素
于1952年发现,为碱性化合物。从链霉菌的培养液中提得,酸性条件下易破坏,碱性条件下抗菌作用增强。为避免口服时受胃酸破坏,多制成肠溶片或制成酯类制剂。
常用的红霉素制剂有:红霉素肠溶片、琥乙红霉素、依托红霉素(无味红霉素)、硬脂酸红霉素和供静脉滴注用的乳糖酸红霉素等。
【体内过程】
1.吸收不耐酸,口服用肠溶片或硬脂酸盐(吸收好)。
2.分布较广,在扁桃体、乳汁、胸水、腹水、前列腺等组织或体液中可达有效浓度,可透过胎盘,但不易透过血脑屏障,胆汁中浓度最高(为血药浓度的30倍)
3.消除大部分在肝脏代谢,主要经胆汁排泄,可形成肝肠循环,t1/2为2h,约5%以原形由尿排出。故肾功能不全者可用。
【抗菌作用】
1.抗菌谱与青霉素相似而略广
G+球菌:金葡菌(包括耐药金葡菌)、链球菌、肺炎球菌等均有强大抗菌活性,但效力不如青霉素。
G+杆菌:白喉杆菌、破伤风杆菌等作用强。
G-球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌等有效
某些G-杆菌:百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌等有效。
军团菌对红霉素高度敏感为首选。
对支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、放线菌、厌氧菌有抑制作用。
2.抗菌机理与细菌核糖体50s亚基结合,阻止肽链延长,从而抑制细菌蛋白质合成。属快速抑菌剂。新大环内酯类对某些细菌有杀菌作用。
耐药性
1.细菌对红霉素易产生耐药性,但停药数月后易恢复
2.本类药物存在不完全交叉耐药性:
①对红霉素耐药的菌株对其他天然类大环内酯类仍敏感。
②对天然大环内酯类耐药的菌株对半合成大环内酯类
仍敏感。
③对半合成大环内酯类耐药的菌株对天然类也耐药。
【临床应用】
1.用于耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者。
2.治疗军团菌肺炎、支原体肺炎、衣原体感染(如婴儿肺炎)、白喉带菌者、弯曲杆菌所致的败血症或肠炎等的首选药。
3.也可替代青霉素用于其他革兰阳性菌所致感染如肺炎球菌引起大叶性肺炎、溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红热及阳性杆菌所致炭疽、气性坏疽、梅毒以及放线菌病等的治疗。
【不良反应】
1.局部刺激口服由于局部刺激,可出现胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹痛等胃肠反应。
肌内注射可致剧烈疼痛,不宜使用;静滴浓度高或速度快可致血栓性静脉炎。因此浓度不应超过0.1%,滴速应缓慢。
2.肝损害大剂量或长期应用特别是应用红霉素酯化物可致胆汁淤积性肝炎,一般停药后可恢复.孕妇及肝病者易发生,不宜使用;婴幼儿慎用。
表现:转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。
3.伪膜性肠炎口服红霉素偶可致肠道菌群失调,引起伪膜性肠炎。
4.耳毒性每日剂量大于4g易发生,损害以耳蜗为主,症状以耳聋多见。
【药物相互作用】
红霉素与青霉素合用可产生拮抗作用;与四环素合用可加重肝损害,不宜合用。红霉素注射剂用氯化钠注射液溶解时,可产生白色沉淀或混浊,应先用注射用水或5%葡萄糖溶液溶解后再用氯化钠注射液稀释。
罗红霉素
特点:
1.对胃酸稳定、口服吸收好、生物利用度高、血药浓度高于其他大环内酯类。
2.t1/2较长(12~14h),可减少用量及用药次数(每日1~2次/日)。
3.体内抗菌效力比红霉素强,尤其是对肺炎支原体、衣原体作用强,主要用于支原体肺炎、衣原体感染及敏感菌所致呼吸道、泌尿道、耳鼻喉、皮肤软组织感染。
4.不良反应发生率低,胃肠反应比红霉素少。
阿奇霉素
特点:
1.耐酸、口服吸收好,生物利用度高于红霉素,组织内浓度高于血药浓度达数十倍,而且组织浓度降低缓慢,组织t1/2长达68~76h,每日给药一次。
2.抗菌谱更广,增加了对G-菌的作用(强于红霉素),是大环内酯类对肺炎支原体作用最强者。
3.用于敏感菌所致上、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、泌尿和生殖系感染。
4.不良反应少,仅见轻度胃肠反应,轻、中度肝肾功能不良者可以使用。
复习思考题
红霉素的作用及临床应用有哪些?
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