药理学教案-药物代谢动力学.docVIP

药物代谢动力学 [目的要求] 熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系 正确理解药物的时效和时量曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学等参数和概念 掌握药物的生物转化和血浆半衰期的含义与意义 [讲授重点] 1. 药物的跨膜转运:被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。 2. 吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。 3.基本参数及概念:生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。 4.药物消除动力学:零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;首次负荷剂量。 [讲授难点] 1.熟知PK数据的意义和应用 2.掌握如何应用这些参数优化治疗方案和个体化用药 3.新药设计和制剂开发 [教材] 药理学,周宏灏主编,科学出版社,2003.8,北京 药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢） 图2－1 机体对药物的处置 一、药物分子的跨膜转运 图2－2 药物通过细胞膜的方式 （一）单纯扩散 （simple diffusion，passive diffusion） 1. 概念：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 2. 特点： *转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比 *顺浓度差，不耗能。 *转运速度与浓度差成正比 *转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 *离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜　　 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 pH和pKa决定药物分子解离多少 酸性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pH-pKa = 碱性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pKa- pH = （二）滤过（filtration） 1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响 （三）主动转运 （active transport） 1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等 2. 特点：*逆浓度梯度，耗能 *特异性（选择性） *饱和性 *竞争性 （四）易化扩散（facilitated diffusion ） 1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运 2. 特点：*需特异性载体 *顺浓度梯度，不耗能 二、药物的体内过程 （一）吸收 (Absorption) 1. 概念：从给药部位进入全身循环 2. 分类： (1) 口服给药 (Oral ingestion) *吸收部位主要在小肠 *停留时间长，经绒毛吸收面积大 *毛细血管壁孔道大，血流丰富 *PH5-8，对药物解离影响小 Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion） 流量 (单位时间分子数) = 面积 ′ 通透系数/厚度 首过消除 (first pass eliminaiton) 图2－3 首过消除示意图 (2) 静脉注射给药(intravenous) (3) 肌肉注射和皮下注射 (intramuscular and subcutaneous injection) *被动扩散＋过滤，吸收快而全 *毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过 (4) 呼吸道吸入给药 (inhalation) *气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 *肺泡表面积大（100-200m2） *血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) (5) 经皮给药 (transdermal) 图2－4 给药方式与血药浓度的关系 （二）分布 (distribution) 1. 概念：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位 2. 影响因素： *脂溶度 *局部 pH 和药物离解度 *毛细血管通透性 *组织通透性 *转运蛋白量 *血流量和组织大小 *血浆蛋白和组织结合 血浆蛋白结合(plasma protein binding) D+P DP [DP]/ [PT]= [D]/( KD+[D]) 影响因素：*可逆性（reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 *可饱和性（saturable） *DP不能通过细胞膜 *非特异性和竞争性 (nonspecific competitive） 血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB) 特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过 *有中枢作用的药物脂溶度一定高 *也有载体转运，如葡萄糖可通过 *可变：炎