药理学教案-治疗慢性心功能不全的药物.docVIP

治疗慢性心功能不全的药物 【目的要求】 1.了解慢性心功能不全时心脏的病理生理改变及神经内分泌、信号转导等变化. 2.治疗CHF药物的分类 3.掌握强心苷的药理作用及其机制，临床应用、不良反应及防治；掌握ACEI及AT1拮抗药治疗CHF的作用机理及防治作用 4.熟悉利尿药、血管扩张药、β受体阻断药的抗CHF的药理作用 【讲授重点】 1.强心苷的药理作用，作用及中毒机制，给药方案，心脏毒性及神经系统的不良反应，中毒救治。 2.ACEI及AT1拮抗药治疗CHF的药理作用，强调预防及逆转心急重构作用。 3.β受体阻断药治疗心衰的作用机制 【讲授难点】 1.强心苷治疗作用机制与中毒机制均为抑制Na+-K+-ATP酶 2.强心苷对心脏的正性肌力作用 （1）提高衰心心输出量，清除代偿性心肌损伤 （2）提高衰心工作效率，并不相应提高心肌耗氧量 3.ACEI及AT1拮抗药预防及逆转心肌重构作用 【教材】 药理学 周宏灏主编，科学出版社，2003，北京 【教案正文】 慢性心功能不全（chronic heart failure，CHF）又称充血性心力衰（congestive heart failure），为多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。 CHF症状分为： 1．动脉系统供血不足。表现为心输出量减少倦怠、乏力。 2．静脉系统淤血。主要表现为肺充血(劳力性呼吸困难、端坐)、肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化）、消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐）、肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退） 一．CHF时心肌的功能和结构变化 1.功能变化①收缩功能障碍（心肌收缩性下降） ②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） ③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dtmax下降 ；左、右 室舒张末压、右房压升高） 2.结构变化 ①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量减少） ②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化 ③心肌肥厚与心室重构（心肌重量增加，致形态和功能改变） 二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1.交感神经系统的激活 NE浓度升高: ①胞内Ca2+ ,心肌损伤；②血管收缩后负荷增加；③心率加快，耗氧量增加。 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活 AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌 3.精氨酸加压素增多：收缩血管 4.内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5.肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6.心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管等 三. b 受体信号转导变化 1.b1受体下调，密度降低 2.b1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少 心脏对b 受体激动药敏感性降低，cAMP减少 四、CHF药物治疗的演变 心肾模式（洋地黄和利尿药，40～60年代） 心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70～80年代） 神经内分泌综合调控模式（β受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量 五、治疗CHF药物的分类 1.强心苷类：地高辛等 2.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米3.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4.血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5.血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6.β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7.钙拮抗剂：氨氯地平等 8.非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药） 第二节 强心苷类 来源于植物，主要为洋地黄类（digitalis）。包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K 强心苷的化学结构： 强心苷= 苷元（甾核、不饱和内酯环）＋糖（葡萄糖、稀有糖） 强心苷的构效关系 1.苷元：是强心苷作用的关键部位 ①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效 ②C14位β–羟基（强心必需） ③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效） ④甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高） 毒毛花苷-K（4个“OH”） 速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效 2.糖 数目多 作用加强 稀有糖 维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短 一、药理作用 (一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action） 直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞） 收缩加强、敏捷 表现：① 增加心脏左室压力上升最大速率（dp/dtmax） ②增加心肌最大缩短速率(Vmax) ③