医学细胞生物学教案-MHC.docVIP

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PAGE 5 PAGE 9 §8 主要组织相容性复合体及其编码分子 §8-1 概述 一、MHC及其免疫功能的发现 MHC及其编码分子的研究是从研究组织器官移植开始的。 20世纪初已发现同种异体移植排斥反应现象。 1939年Gorer发现小鼠血型Ⅱ组抗原与肿瘤或正常组织的移植排斥反应有关,故将其重新命名为H-2(histocompatibility-2,H-2),即小鼠的组织相容性抗原。 20世纪40年代 Snall等证实H-2的编码基因位于小鼠的第17号染色体上,结构上是一组多基因连锁的复合体,在移植排斥反应中起主要作用。由此将H-2称为小鼠的MHC(major histocompatibility complex)。 从20世纪60年代开始发现MHC不只是在移植排斥反应中起重要作用,而且在对蛋白质抗原的免疫应答中起着非常重要的作用,起着向T细胞提呈蛋白质抗原,启动免疫应答的作用。 1963年Benacerraf等发现控制免疫应答的基因(Ir基因)位于MHC中。 现在知道Ir基因就是MHC。 20世纪70年代中期发现Tc细胞杀伤病毒感染的靶细胞受MHCⅠ分子限制,Th细胞识别巨噬细胞提呈的抗原受MHCⅡ类分子限制,即须双识别。 现在对MHC基因的高度多态性,MHC分子表达、提呈抗原的机制,对NK细胞识别的限制作用已有较明确的了解。 二、概念 1.组织相容性抗原(histocompatibility antigen):引起同种异体移植排斥反应的抗原。 2.主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen):引起强烈同种异体移植排斥反应的抗原。 3.次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen):引起弱同种异体移植排斥反应的抗原。 4.主要组织相容性复合体:脊椎动物中编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。 三、小鼠及其它动物MHC的命名 见表 为避免混乱,人的MHC命名为HLA(human leukocyte antigen)基因或复合体,其编码产物称为HLA分子或抗原。 §8-2 人类主要组织相容性复合体 HLA复合体位于人第6号染色体短臂上,全长约3600kb,224基因座中128个为功能性基因,其中约40%与免疫相关。 H-2长2000~2500kb。 根据MHC及其分子的结构、功能分为三类;或概括为两种类型:见图 ①经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因:高度多样性,提呈抗原; ②免疫功能相关基因:多态性程度低,主要与抗原加工提呈有关,参与炎症反应等。 一、经典的HLAⅠ类和Ⅱ基因 (一)经典HLAⅠ类基因:编码α链;称为HLAⅠa基因。 有HLA-A、HLA-B、HLA-C基因座,每个正常的个体(杂合子性的)的细胞均表达6个不同的HLA-Ⅰ类分子。 (二)经典HLA Ⅱ类基因:编码α和β链。 有DR、DQ、DP 3个亚区;通常在杂合子性个体表达的Ⅱ类分子型别数量在10~20种,均来自父母双亲。 二、免疫功能相关基因 (一)非经典MHCⅠ类基因 又称HLA-Ⅰb基因,即b型I类基因,包括HLA-E、HLA-F、HLA-G 、MICA和B(MHC class Ⅰ chain-related gene, MHCⅠ类相关基因A和B)。非经典MHCⅠ分子的共同特点是结合肽段的多态性程度低。 下面讨论HLA-E、HLA-G和MIC。 1.HLA-E:目前发现5个等位基因,其产物高水平表达于胎盘绒毛滋养层细胞表面,全身其他细胞表达水平较低。提呈的抗原为来自于自身HLA-A、B、C和G的引导序列九肽,并能被NK细胞抑制性受体CD94/NKG2及某些CTL的TCR识别,可参与阻止母体NK细胞对胚胎的排斥,调节部分T细胞的杀伤活性。 2.HLA-G:目前发现15个等位基因,其产物主要表达于胎盘绒毛滋养层细胞表面,可提呈各种自身抗原肽,与NK细胞表面的抑制性受体结合发挥抑制作用,被认为在维持母胎耐受中具有重要作用。 3.MICA和 MICB基因:编码的非经典HLA-Ⅰ类分子不与β2m组成复合物,有较高程度的多态性,其中MICA已发现有56个等位基因。MICA和MICB分子表达于上皮细胞,但主要分布于胃肠道上皮细胞,为应激诱导分子,在感染或应激时表达上调,能被NK细胞、γδT细胞和CD8+T细胞表面NKG2D活化受体识别,可能有抗感染和抗肿瘤的作用。 (二)抗原加工提呈相关基因 这组基因分布于Ⅱ类基因区,与蛋白抗原的加工、转运和提呈有关。 1.低分子量多肽基因:低分子量多肽(low molecular-weight polypeptide,LMP)基因包括LMP2和LMP7两个基因座,编码胞质溶胶中蛋白酶体(proteosome)相关酶成分,参与对内源性抗原的加

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