医学细胞生物学教案-T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答.docVIP

PAGE PAGE 5 §15 T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答 §15-1 免疫应答概述 一、免疫应答的概念 机体识别清除抗原性异物的整个反应过程称为免疫应答（immune response，IR）。 二、免疫应答的类型 （一）固有性免疫应答 （二）适应性免疫应答 淋巴细胞和APC是介导适应性免疫应答的主要物质基础。 1．体液免疫应答 2．细胞免疫应答 二者均可发生正免疫应答（包括超敏反应）和负免疫应答（免疫耐受）。 三、免疫应答发生场所 （一）中枢免疫器官 是免疫细胞分化成熟的场所，淋巴细胞与自身抗原反应引起中枢免疫耐受（自身耐受）。 （二）外周免疫器官 是免疫应答的主要场所，引起淋巴细胞的克隆扩增，产生免疫效应。 1．淋巴结 从皮肤和粘膜进入的抗原被表皮和表皮下APC捕获，通过引流淋巴管进入局部淋巴结，引起免疫应答。 2．脾脏 血流中抗原被脾脏中的DC和巨噬细胞捕获，引起免疫应答。 3．皮肤和粘膜免疫系统 是病原侵入的门户，是诱导免疫发生和效应的主要场所。 发生免疫应答时，由于淋巴细胞扩增，局部淋巴结可增大。 四、适应性免疫应答的特点 ①特异性和多样性； ②记忆性； ③识别自我和非我，固有免疫应答也有此特点； ④自我调节；固有免疫应答也有此特点。 五、适应性免疫应答的基本过程 （一）识别阶段 APC对抗原性异物捕获、加工处理和呈递，以及特异性淋巴细胞对APC所提呈抗原进行识别的阶段。 （二）活化、增殖和分化阶段 淋巴细胞识别抗原后在抗原刺激信号、协同刺激信号、黏附分子和细胞因子等多种因素的作用下发生活化、增殖、分化为效应细胞，并分泌免疫效应分子的阶段。 （三）效应阶段 效应细胞和效应分子共同发挥作用，清除抗原的过程。 固有免疫细胞和分子协同参与适应性免疫效应阶段。 （四）平息记忆阶段 效应T细胞凋亡，记忆性T细胞长期存活。 §15-2 T淋巴细胞对抗原的识别 一、T细胞与APC的非特异性结合 在外周淋巴器官的T细胞区，二者会利用黏附分子结合，但是亲和力弱，结合是可逆的、短暂的，无特异性识别的T细胞会解离，参加再循环。 二、T细胞与APC的特异性结合 1．TCR TCR与pMHC的相互作用CDR3主要识别抗原肽，CDR1/2主要识别MHC分子。 CD4+T细胞识别pMHCⅡ； CD8+T细胞识别pMHCⅠ。 2．辅助受体 CD4和CD8分子分别是MHCⅡ和Ⅰ类分子的受体。 3．协同刺激分子 三、免疫突触（immunological synapse）形成 见图 稳定并延长APC与T细胞的结合时间（可持续数天），以便诱导特异性T细胞活化、增殖，直至分化成效应T细胞。 §15-3 T淋巴细胞的活化过程 一、T细胞活化涉及的分子 见图 （一）T活化的第一信号 TCR复合物和辅助受体识别pMHC。 （二）T活化的第二信号 协同刺激分子的刺激信号。缺乏第二信号T细胞受抗原刺激后会失能（anergy）。 （三）细胞因子 主要促进活化T细胞的增殖分化。 二、T细胞活化的信号转导途径 见图 T细胞识别抗原后，出现一系列与基因表达、细胞增殖、分化相关的生化反应事件，这一过程称为T细胞活化的信号转导（signal transduction）：包括抗原信号跨膜传导，胞内信号转导、转录因子活化和转位、基因转录、新分子表达、细胞因子分泌、细胞增殖分化等。 （一）T细胞活化的起始阶段 1．受体交联使Src家族酪氨酸激酶脱磷酸而活化 免疫突触形成，在CD45磷酸酶的作用下使CD3连接的Fyn、CD4／CD8连接的Lck（均为PTK Src家族成员）分子的C端酪氨酸残基脱磷酸而活化。CD45对PTK Src的去抑制作用 见图 2.激活的PTK Src使CD3分子（主要是ζ链）各肽链ITAM的酪氨酸残基磷酸化；磷酸化的CD3招募、结合含SH2（Src homology 2 domain）结构域PTK Syk家族的ZAP-70，并由Src磷酸化活化。见图 3.活化的ZAP-70磷酸化接头蛋白LAT（linker of activation of T cell）的酪氨酸； 4.磷酸化的接头蛋白LAT招募各种带SH2结构域的信号分子（如PLC-γ）、其它接头蛋白（如SLP-76、Grb-2）等，启动不同的信号转导途径，如PLC途径、MAP激酶途径。 （二）PLC-γ（磷脂酶C）活化途径 1.PLC-γ（磷脂酶C）活化，水解PIP2，启动 IP3 和DAG途径 （1）PLCγ被招募至胞浆膜上与LAT结合，并被ZAP-70和Tec家族的Itk（IL-2-Inducible T cell kinase）等PTK磷酸化活化； （2）活化的PLCγ水解细胞膜中的磷脂酰肌醇4,5-