六、肠道药物代谢.pptVIP

* * 遗传多态性 BCRP野生型和突变体有不同的底物谱 第三十一页，共五十四页。 * * 转运蛋白 第三十二页，共五十四页。 * * P-gp二级结构 第三十三页，共五十四页。 * * P-gp作为膜上的一种转运蛋白，其作用具有饱和性和较广的底物谱。如在肠道内药物浓度较低时，P-gp可将药物从上皮细胞转运到肠腔内 若肠道内药物浓度较高时，这种分泌就被饱和，表面上增加了这种药物的生物利用度。 较广的底物谱表现在P-gp可以转运许多结构和功能均不相同的药物, 这些药物结构各不相同，有的具有芳香杂环，有的具有带正电荷的氮残基，但大多是疏水化合物。 第三十四页，共五十四页。 * * 部分P-gp底物和抑制剂 底物 抑制剂 诱导剂 抗癌药物、免疫抑制剂、降脂药、类固醇、HIV抑制剂、 免疫抑制剂、抗真菌药、拓扑异构酶 利福平 地塞米松 心脏药物、抗腹泻药、抗痛风药 LY335979 利托那韦 抗蠕虫药、抗结核药、抗生素 钙通道拮抗剂 金丝桃提取物 荧光染料（罗丹明123，H33342） 黄体酮拮抗剂 安泼那韦 第三十五页，共五十四页。 * * P-gp药物外排机制三种假设模型: （1） 药物进入细胞后，与P-gp结合，ATP水解提供能量，将药物泵出细胞外； （2） “疏水真空泵”； （3） 药物进入细胞内先被P-gp泵入胞质内膜腔，再排到细胞外。 第三十六页，共五十四页。 * * P-gp抑制剂 抑制剂类型 化合物 结构式 作用特点 第一代 维拉帕米 该类外排泵抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性、亲和性不高,在临床上有各自的适应症且抑制剂量较高,不良反应明显,从而限制了其在临床上的应用。 环孢素A 利血平 它莫昔芬 托瑞米芬 第三十七页，共五十四页。 * * 第二代 PSC 833 第二代抑制剂虽然有更好的药理活性,但仍然有很大的缺陷。如某些第二代P-gp抑制剂,包括PSC 833和VX-710,同时还是细胞色素氧化酶P4503A4 的底物,因此能够抑制该酶的活性,导致经该酶代谢的细胞毒药物的体内代谢和消除受到抑制,使用药者体内细胞毒药物浓度升高而产生严重的毒性反应。由于这些药物间的相互作用极其复杂,在临床上难以确定安全有效的给药剂量,限制了第二代抑制剂在肿瘤多药耐药性治疗中的应用 VX-710 MS-209 GF-120918 第三十八页，共五十四页。 * * 第六章. 肠道药物代谢 第一页，共五十四页。 * * 近年来，研究小肠黏膜功能及小肠对口服药物生物利用度的影响已经成为临床和药学的热点。 口服药物经胃肠道吸收，必须通过小肠壁才能进入全身体循环，从而发挥药理作用。小肠不仅仅是口服药物吸收的主要部位，同时也是进行药物一相和二相代谢的重要场所。 在导致口服药物生物利用度个体差异的诸多因素中，小肠的药物代谢功能起着不可忽视的作用。 第二页，共五十四页。 * * 对于大多数口服给药制剂，肠道吸收和代谢的主要部位是在近端小肠。近端小肠具有较大的表面积，并含有大量的转运蛋白及和药物代谢相关的代谢酶。 有学者建议将转运蛋白与药物的相互作用，称为药物的“第三相代谢”。 第三页，共五十四页。 * * 能引起药物口服生物利用度降低的因素： 药物的理化性质 给药剂量、 肠道的生理功能、 肠道内容物、 药物相互作用、 疾病进程 肝和小肠引起的“首过效应” 所有这些因素都在一定程度上影响药物的临床疗效。 第四页，共五十四页。 * * 小肠药物代谢 小肠是消化道中最长的一段，上端起自从幽门，下端经回盲瓣与大肠相接，分为十二指肠，空肠和回肠，成人全长约5～7m。 小肠的管壁由内向外分为4层：黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜 第五页，共五十四页。 * * 小肠解剖结构 第六页，共五十四页。 * * （一） 小肠黏膜 食物的消化和吸收主要发生在小肠的黏膜层，黏膜形成许多环形皱襞（kerch-ring）和大量的绒毛(villi)。 绒毛被以单层柱状上皮细胞(epithelium cell)，其中大多数为吸收细胞(enterocyte)，每个吸收细胞又含有约3000个小突起，称为微绒毛(microvilli) 第七页，共五十四页。 * * 绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和乳糜淋巴管，是物质吸收和粘液分泌的主要部位。 黏膜层的特殊结构增大了小肠黏膜的总面积，使吸收效率达到最大化。 第八页，共五十四页。 * * 人体小肠绒毛结构 第九页，共五十四页。 * * 胃 十二指肠 空肠 回肠 结肠 第十页，共五十四页。 * * 第十一页，共五十四页。 * * 二、 口服药物吸收 口服给药是临床上最常用的给药方法之一，它简便易行，痛苦小，安全性高，在各种疾病的治疗中广泛应用。 第十二页，共五十四页。 *