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阿利吉仑的药动学和药物代谢产物的选择 阿利吉仑的药动学 丽欣隆也被称为丽欣隆，它是被动的瑞思集团开发的肾素血管紧张素-羧基素系统（raas）的第二代肾素抑制剂。 阿利吉仑是作用于肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第二代肾素抑制剂,阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ,从而降低血浆肾素活性(PRA),降低血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平。阿利吉仑药动学性质优异,消除半衰期长,可每日1次给药;药理活性无时辰差异;年龄和性别、体重、种族对药代动力学无影响 近几年,国际阿利吉仑多中心临床试验阳性对照药物的选择多集中于血管紧张素受体(AT1)拮抗剂与氢氯噻嗪等肯定了阿利吉仑的降压疗效,它的上市为临床治疗血压提供了一种新选择 根据阿利吉伦的化学结构性质和合成工艺的描述 1 实验 1.1 型质谱仪和超声核磁共振检测 高效液相色谱仪用waters-2487色谱仪检测;日本JEOL公司JMS-T100LC(Accu TOF)型质谱仪;Avance400MHz超导核磁共振仪(DMSO为溶剂,TMS为内标)。 所用试剂均为分析纯。 1.2 液体层析条件 1.2.1 供试品溶液供试品溶液 取阿利吉仑片剂细粉适量,精密称定,加混合溶剂[甲醇:水(20:80)(V/V)]振摇使溶解并稀释制成每1ml中约含阿利吉仑1mg的溶液,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液;精密量取供试品溶液0.5ml,置100ml量瓶中,用上述混合溶剂稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。 1.2.2 材料2.dmlm2.5m 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters X-bridge C18 15cm×4.6mm 3.5μm);以缓冲盐溶液[取己烷磺酸钠5.16g、磷酸二氢钠3.11g,加水1000ml溶解(用磷酸调节p H值至2.3)]—甲醇(42:58)为流动相A,甲醇为流动相B,按下表进行梯度洗脱,流速为0.8ml/min,柱温为30℃,检测波长为230nm。 1.2.3 系统适用性试验 分别精密称取杂质对照品AL-A和AL-B各5mg,置同一50ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质混合溶液。另取55mg富马酸阿利吉仑对照品,置另一50ml量瓶中,加入5ml上述杂质混合溶液,再加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,作为系统适用性溶液。精密量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,上各组分之间的分离度应符合要求,理论塔板数按阿利吉仑峰计算不低于3000。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。 1.3 al-a及al-b检测结果 在阿利吉仑的0月至40℃加速6月考察期间,三批样品降解杂质AL-A、AL-B均出现明显增长趋势,AL-A由未检出增加到0.17%左右,AL-B由0.03%增加到0.13%左右,详细的数据见表1所示。 1.4 根据杂质的结构 在阿利吉仑原料及其制剂在加速稳定性研究中,发现有两个新的降解杂质生成,对两个降解杂质进行液相色谱分离,获取了AL-A和AL-B。 1.4.1 分辨率质量分析 AL-A的最强信号为666.3984,AL-B的最强信号为666.3982,与化学式C 1.4.2 al-a、al-b的结构及构造 比较阿利吉仑和AL-A、AL-B的核磁共振信号,可以发现三种化合物的谱图信号相似度很高,大部分C、H信号相同或相近,AL-A、AL-B的 阿利吉仑游离碱结构中的两个异丙基、叔碳上的两个甲基、三取代苯环及烷氧基侧链、两个酰基的信号,在AL-A、AL-B的谱图中均显现,据此推测AL-A、AL-B具有与阿利吉仑游离碱相似的分子骨架。AL-A、AL-B的 在AL-A的结构中,加成位置在原阿利吉仑游离碱侧链的末端,对与叔碳连接的两个甲基有影响,导致化学位移有差别,但对两个异丙基的影响较小;在AL-B的结构中,加成位置在原阿利吉仑游离碱侧链的中部,可能导致两侧的两个异丙基旋转受阻,对与叔碳连接的两个甲基影响较小。鉴于AL-A的 2 不同al-b、b (1)阿利吉仑在0-6月的40℃加速试验期间内,产生了降解杂质AL-A和AL-B,其中AL-A由未检出增加到0.17%左右,AL-B由0.03%增加到0.13%左右; (2)通过高分辨质谱(HRMS)和核磁共振谱( (3)对阿利吉仑的生产过程和储存条件提供了一个信息,并对药品安全性的有效控制提供了实验依据和数据支持。